《細(xì)胞》重磅！科學(xué)家成功培育全球首個(gè)人類自組織心臟類器官，可自主跳動(dòng)且能自我修復(fù)

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-05-26 11:52:00【大中小】

人體中結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、精密的器官有哪些呢？心臟絕對(duì)算得上其中之一。心臟結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，遠(yuǎn)超我們的想象。長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家成功在體外培養(yǎng)出了多種器官的類器官模型，卻在心臟類器官上進(jìn)展緩慢。

近日，來(lái)自維也納奧地利科學(xué)院的科研團(tuán)隊(duì)，使用人類多能干細(xì)胞成功培養(yǎng)出全球首個(gè)體外自組織心臟類器官模型，該模型可自發(fā)形成空腔，自主跳動(dòng)，無(wú)需支架支持。同時(shí)，這種心臟類器官在受傷后可以自主動(dòng)員心臟成纖維細(xì)胞遷移修復(fù)損傷。

心臟類器官在受傷后可以自主動(dòng)員心臟成纖維細(xì)胞遷移修復(fù)損傷

該研究以 “Cardioids reveal self-organizing principles of human cardiogenesis” 為題發(fā)表在最新一期的 Cell 雜志上。奧地利科學(xué)院的生物學(xué)大拿 Sasha Mendjan 教授為本文通訊作者。

艱難的心臟類器官發(fā)展歷程

所謂類器官，是指一種能在體外環(huán)境培養(yǎng)的具有三位結(jié)構(gòu)的微器官，擁有真實(shí)器官類似的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，能夠部分模擬真實(shí)器官的生理功能。借助類器官，人們可以深入觀察了解器官的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，了解疾病的發(fā)生原因。同時(shí)，類器官在器官移植和藥物篩選上也頗具前景。

此前，人們已經(jīng)成功培養(yǎng)出腦、腸道、胃、肝臟、胰腺、皮膚、肺、腎臟、舌、甲狀腺、胸腺、睪丸、視網(wǎng)膜等。然而，在心臟類器官領(lǐng)域一直進(jìn)展緩慢。

與大多數(shù)人想象中的簡(jiǎn)單空腔結(jié)構(gòu)不同，心臟的結(jié)構(gòu)其實(shí)相當(dāng)復(fù)雜。心臟由多層組織組成，包括許多不同類型的細(xì)胞：心肌細(xì)胞（心房肌和心室肌細(xì)胞）、非心肌細(xì)胞（浦肯野細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）和神經(jīng)元細(xì)胞，這些細(xì)胞協(xié)同工作，以確保心臟的正常運(yùn)作，從而向身體的其他部位不斷供應(yīng)新鮮的含氧血液。

（來(lái)源：healthblog.uofmhealth.org）

此前，在體外培養(yǎng)心臟類器官的過(guò)程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞往往以團(tuán)塊形式存在，而不會(huì)形成體內(nèi)常見(jiàn)的組織結(jié)構(gòu)，因此無(wú)法很好地構(gòu)建體外模型進(jìn)行心臟疾病的研究。

直到 3D 類器官技術(shù)出現(xiàn)后，人們才成功在體外構(gòu)建出心臟類器官。所謂 3D 類器官技術(shù)，就好比用磚和鋼筋水泥蓋房子，先用組織工程技術(shù)建造一個(gè)支架，然后讓心肌細(xì)胞來(lái)填充，形成所謂的心臟類器官模型。

2020 年 9 月 18 日，來(lái)自東京醫(yī)科牙科大學(xué)的研究人員，利用 3D 類器官技術(shù)，使用小鼠胚胎干細(xì)胞構(gòu)建出了首個(gè)類似于正在發(fā)育的心臟三維功能性類器官，該類器官與發(fā)育中的心臟非常相似。構(gòu)建成功的心臟類器官包括完整的四個(gè)腔室以及傳導(dǎo)系統(tǒng)的細(xì)胞。同時(shí)，這種心臟類器官具有接近體內(nèi)對(duì)應(yīng)物的功能特性。

全球首個(gè)人體心臟類器官模型

雖然，以組織工程技術(shù)為基礎(chǔ)的 3D 類器官技術(shù)可以幫助人類建立心臟類器官模型，但是由于類器官模型在搭建過(guò)程中不是細(xì)胞自發(fā)組織形成的，這種類器官在器官發(fā)育和藥物篩選方面，用處十分有限。

正如 Mendjan 教授所說(shuō)，“組織工程學(xué)對(duì)于生物研究的貢獻(xiàn)自然是非常突出的。但是在自然過(guò)程中，器官的生成并不是人為控制的，而是細(xì)胞自發(fā)組織形成的。在這一過(guò)程中，各個(gè)細(xì)胞之間會(huì)彼此相互作用，隨著器官結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)而生長(zhǎng)移動(dòng)并改變形狀。換句話說(shuō)，細(xì)胞自組織形成器官，就好比大自然讓雪花晶體的自動(dòng)形成，鳥(niǎo)兒自動(dòng)成群結(jié)隊(duì)的一起遷徙，很難通過(guò)人為工程設(shè)計(jì)來(lái)實(shí)現(xiàn)。”

為了在體外模擬正常的心臟發(fā)育過(guò)程，Mendjan 教授和他的團(tuán)隊(duì)通過(guò)特定的順序激活目前已知的參與胚胎心臟發(fā)育的 6 個(gè)信號(hào)通路來(lái)誘使人類多能干細(xì)胞自我增殖分化。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中 Mendjan 教授發(fā)現(xiàn)，隨著細(xì)胞分化的特定模式被激活，這些細(xì)胞會(huì)形成單獨(dú)的細(xì)胞層，類似于人類的心臟壁結(jié)構(gòu)。

隨著細(xì)胞分化的特定模式被激活，這些細(xì)胞會(huì)形成單獨(dú)的細(xì)胞層，類似于人類的心臟壁結(jié)構(gòu)

（來(lái)源：The Mendjan Lab）

經(jīng)過(guò)一周的發(fā)展后，這些細(xì)胞會(huì)自發(fā)組織形成一個(gè) 3D 結(jié)構(gòu)的類器官，該類器官具有一個(gè)封閉的空腔，類似人類心臟自發(fā)生長(zhǎng)的軌跡。同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)，這個(gè)自發(fā)形成的空腔結(jié)構(gòu)可以自主地有節(jié)奏地收縮和舒張，從而擠壓腔內(nèi)的液體。

（來(lái)源：Cell）

隨后，研究小組還測(cè)試了這一自組織形成的心臟類器官對(duì)組織損傷的反應(yīng)。他們用一根冷凍過(guò)的鋼棒凍結(jié)了部分心臟類器官的細(xì)胞，來(lái)模擬心臟受傷后的細(xì)胞死亡場(chǎng)景。結(jié)果研究人員發(fā)現(xiàn)，心臟類器官中的心臟成纖維細(xì)胞會(huì)立刻向損傷部位遷移，并合成一些蛋白質(zhì)來(lái)修復(fù)損傷。

圖 | 跳動(dòng)的心臟類器官（來(lái)源：The Mendjan Lab）

Mendjan 教授表示，“我們并沒(méi)有用到很多高深的技術(shù)，只是將目前已知的心臟發(fā)育信號(hào)用于心臟類器官的合成中。這表明，目前這些信號(hào)通路對(duì)于心臟發(fā)育是必須的，它們對(duì)于多能誘導(dǎo)干細(xì)胞自組織形成類器官非常重要。”

目前，這一研究?jī)H生成了一個(gè)單腔的心臟類器官結(jié)構(gòu)。下一步，該團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在體外合成具有多個(gè)腔室的心臟類器官，就像人類真實(shí)的心臟那樣。一旦這種多腔室自組織心臟類器官形成，人們就可以了解先天性心臟病的病因，也就是胎兒發(fā)育缺陷的病因。這樣一來(lái)，人們還可以更加針對(duì)性地開(kāi)發(fā)新藥，也對(duì)臨床試驗(yàn)的結(jié)果有了更大的把握。