《Nature Neuroscience》大腦白質為何隨年齡退化？因為免疫細胞“勾心斗角”

來源：作者：人氣：-發表時間：2025-05-26 14:42:00【大中小】

摘要：本研究揭示了衰老過程中小膠質細胞（microglia）異常激活通過CXCL10-CXCR3軸招募CD8+T細胞，導致白質退變和認知功能下降的機制。

背景與問題

隨著年齡增長，大腦白質會逐漸退化，表現為髓鞘結構異常、軸突損傷和認知功能下降。這種退變與神經炎癥密切相關，但具體機制尚未闡明。近年研究發現，衰老大腦中會出現小膠質細胞（microglia）異常激活和CD8+T細胞浸潤的現象，但這些免疫細胞如何相互作用并加劇神經退變仍是未解之謎。

圖1 小膠質細胞激活調控CXCL10介導的CD8+ T細胞募集，促進衰老相關白質變性

研究設計與意義

來自德國維爾茨堡大學和德國神經退行性疾病中心（DZNE）的Janos Groh團隊在《Nature Neuroscience》發表研究，首次揭示小膠質細胞通過CXCL10-CXCR3化學趨化軸招募CD8+T細胞，進而驅動衰老相關白質退變的完整機制。該研究不僅闡明了神經-免疫互作在衰老中的關鍵作用，還為阿爾茨海默病、多發性硬化等年齡相關神經疾病提供了潛在治療靶點。

關鍵技術方法

研究采用PLX5622藥物誘導小膠質細胞耗竭、CX3CR1基因敲除小鼠模型，結合單細胞RNA測序（scRNA-seq）和多重錯誤魯棒熒光原位雜交（MERFISH）空間轉錄組技術分析白質區域細胞互作。通過流式細胞術、免疫電鏡和視覺行為學檢測（OptoDrum）驗證表型，并利用人腦尸檢樣本進行臨床相關性分析。

圖2 小膠質細胞對PLX5622處理或衰老視神經中CX3CR1缺失的應答

主要研究結果

1. 小膠質細胞異常激活加劇白質衰老

通過比較12月齡（成年）和24月齡（老年）小鼠視神經發現：老年組出現髓鞘冗余/碎片化（redundant/fragmented myelin）、軸突球狀體（axonal spheroids）等退行性病變。PLX5622處理（耗竭小膠質細胞）或CX3CR1缺失會加重這些病變，并伴隨CD11c+活化小膠質細胞積聚和視覺功能下降。

2. CD8+T細胞是軸突退變的直接效應者

在Cd8-/-小鼠中，PLX5622處理不再引起軸突損傷和視網膜神經節細胞（RGCs）丟失。單細胞測序顯示老年小鼠白質中CD8+T細胞高表達顆粒酶B（GZMB）等細胞毒性分子，并與退變軸突共定位。

3. MERFISH解析CXCL10+細胞生態位

空間轉錄組發現CD8+T細胞傾向于聚集在CXCL10+反應性星形膠質細胞和小膠質細胞周圍。在Cxcl10-/-或Cxcr3-/-骨髓嵌合小鼠中，CD8+T細胞浸潤減少，白質退變得以緩解。

4. TREM2調控小膠質-星形膠質細胞對話

Trem2-/-小鼠的小膠質細胞無法向WAM（white matter-associated microglia）狀態轉化，導致CXCL10表達降低和CD8+T細胞募集減少，證實TREM2是神經免疫調控的關鍵節點。

結論與展望

該研究建立了"衰老→髓鞘損傷→小膠質細胞活化→CXCL10釋放→CD8+TRM細胞浸潤→軸突退變"的完整病理鏈條。特別值得注意的是，團隊在人類前扣帶回皮層樣本中同樣觀察到CD8+TRM細胞的年齡相關性積聚，證實該機制在人類神經系統中的保守性。這一發現為開發針對CXCL10-CXCR3軸的神經保護策略提供了理論依據，未來或可通過調節小膠質細胞狀態來延緩衰老相關的認知衰退。

參考資料

[1] Microglia activation orchestrates CXCL10-mediated CD8+ T cell recruitment to promote aging-related white matter degeneration