Molecular Cell：DNA修復系統中的“隱藏玩家”——Nup98

來源：作者：人氣：-發表時間：2025-06-10 13:07:00【大中小】

摘要：研究團隊發現，蛋白質Nup98還扮演著另一個令人驚訝的角色。

當細胞內的DNA發生斷裂時，可能會引發災難性后果，尤其是當損傷發生在難以修復的基因組區域時。

近日，南加州大學領導的研究團隊發現，長期以來被認為協助分子進出細胞核的蛋白質Nup98還扮演著另一個令人驚訝的角色：指導細胞進行精心修復，并降低可能導致癌癥的遺傳錯誤風險。

這項研究結果于6月5日發表在《Molecular Cell》雜志上。

圖1 孔外定位的Nup98凝聚體動員異染色質斷裂位點并排除Rad51蛋白

研究人員發現，Nup98在細胞核深處形成液滴狀結構。這些“凝聚體”作為保護性氣泡，包裹著異染色質區域中斷裂的DNA鏈。

異染色質中充滿了重復的DNA序列，這使得細胞容易混淆不同的片段。Nup98形成的液滴可以將受損部分從重復區域中分離出來，并創造一個更安全的空間進行準確修復，進而降低因遺傳錯誤導致癌癥的風險。

研究人員還發現，Nup98協助調動異染色質中的損傷位點，使其能夠到達細胞核中更安全的區域進行修復。

DNA修復的時機至關重要，而Nup98最重要的作用之一是知道何時說“現在還不是時候”。

這種蛋白質的液滴狀凝聚體作為受損DNA的臨時屏障，阻止某些修復蛋白過早介入。其中，一種名為Rad51的蛋白若過早參與修復過程，可能會將DNA片段錯誤地拼接在一起。

圖2 Nup98核孔蛋白在被Sec13或Nup88重定位之前，會被募集到修復位點

通訊作者、南加州大學的Irene Chiolo表示：“Nup98液滴將Rad51擋在外面，直到其他機制完成正確片段的對齊工作。只有當受損的異染色質移至細胞核的其他空間后，Rad51才能安全完成修復工作。”

通過協調這一精心安排的過程，Nup98幫助細胞避免了危險的遺傳重排——這是維持基因組穩定性和減緩癌癥與衰老相關過程的關鍵環節。

盡管研究人員此次分析的對象是果蠅細胞，但這些見解有助于解釋類似的DNA修復機制是如何在人體內運作的。果蠅的許多DNA修復機制是多個物種共享的，因此是研究基因組穩定性的有力模型。

對Nup98的研究可能還具有實際應用的價值，尤其是對于急性髓系白血病等疾病，已知Nup98突變在其中發揮作用。通過闡明Nup98如何指導DNA修復，科學家們希望揭示其突變為何如此危險，以及如何利用這些突變來破壞癌細胞并實現靶向治療。

第一作者、南加州大學的Chiara Merigliano說：“最終，我們或許能將導致癌癥的Nup98突變轉化為治療靶點，要么是特異性破壞攜帶突變的細胞，要么是使突變蛋白的有害功能失活。”

研究團隊還看到了長期應用的前景，也就是開發能夠增強或模擬Nup98保護功能的療法，從而降低基因組不穩定的風險。基因組不穩定性不僅是癌癥的主要因素，還與衰老和其他疾病有關。

參考資料

[1] Off-pore Nup98 condensates mobilize heterochromatic breaks and exclude Rad51


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此文關鍵字：Nup98

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