靶向鈣黏蛋白17(Cadherin-17/CDH17)的CAR-T細(xì)胞系統(tǒng)性遞送策略：安全有效治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新突破
摘要：來自意大利的研究團(tuán)隊針對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CRC-LM)治療難題，通過系統(tǒng)篩選發(fā)現(xiàn)鈣黏蛋白17(CDH17)作為理想靶點(diǎn)，開發(fā)出新型嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法。該研究創(chuàng)新性揭示CDH17在腫瘤細(xì)胞表面全域表達(dá)與健康組織細(xì)胞連接處局限分布的差異。
肝臟轉(zhuǎn)移灶是結(jié)直腸癌(CRC)患者死亡的主要原因。盡管嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法展現(xiàn)出潛力，但其臨床應(yīng)用需要精準(zhǔn)的靶點(diǎn)選擇和臨床相關(guān)模型驗(yàn)證。這項(xiàng)研究將鈣黏蛋白17(Cadherin-17/CDH17)鑒定為治療CRC肝轉(zhuǎn)移的理想靶標(biāo)。
研究團(tuán)隊設(shè)計了一系列針對人CDH17的CAR結(jié)構(gòu)，通過改變抗原結(jié)合域和胞外間隔區(qū)進(jìn)行優(yōu)化。在抗腫瘤效果、細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和靶向/脫靶毒性等臨床前模型中，不同構(gòu)建體表現(xiàn)出顯著差異：雖然結(jié)合域在體外實(shí)驗(yàn)中效果相近，但間隔區(qū)結(jié)構(gòu)卻顯著影響了CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)動力學(xué)特征。
圖1 鈣黏蛋白17特異性CAR T細(xì)胞的全身遞送可實(shí)現(xiàn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的安全有效靶向治療在CRC肝轉(zhuǎn)移人源化小鼠模型中，無論是系統(tǒng)性還是局部給藥，CDH17 CAR-T細(xì)胞均能有效抑制腫瘤生長。然而有趣的是，在重建人類免疫系統(tǒng)的小鼠中，局部注射會引發(fā)嚴(yán)重的CRS反應(yīng)。共聚焦顯微鏡揭示關(guān)鍵機(jī)制——CDH17在腫瘤細(xì)胞表面呈全域分布，而在健康結(jié)腸組織中僅局限表達(dá)于上皮細(xì)胞的側(cè)向連接處，這種空間隔離使CAR-T細(xì)胞無法接觸正常組織。
圖2 上皮細(xì)胞CAR抗原在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者樣本中表達(dá)
進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，CDH17 CAR-T細(xì)胞對CRC組織切片產(chǎn)生劑量依賴性細(xì)胞因子釋放，但對健康結(jié)腸組織完全無反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)不僅支持CDH17 CAR-T細(xì)胞系統(tǒng)性給藥治療CRC肝轉(zhuǎn)移的安全有效性，更為開展I/II期臨床試驗(yàn)奠定了堅實(shí)基礎(chǔ)。該研究通過創(chuàng)新性靶點(diǎn)篩選策略和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床前驗(yàn)證，為實(shí)體瘤CAR-T治療提供了重要范式。
參考資料
[1] Systemic delivery of cadherin 17–specific CAR T cells allows effective and safe targeting of colorectal cancer liver metastases
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