《Cell Reports Medicine》驚！基因編輯會觸發造血干細胞的炎癥、衰老樣反應
摘要：科學家發現，使用CRISPR-Cas9結合AAV6載體進行基因編輯，可能會觸發血液干細胞的炎癥和衰老樣反應。
米蘭圣拉斐爾Telethon基因治療研究所（SR-Tiget）的科學家發現，使用CRISPR-Cas9結合AAV6載體進行基因編輯，可能會觸發血液干細胞的炎癥和衰老樣反應，損害其長期再生血液系統的能力。該研究發表于Cell Reports Medicine，概述了克服這一障礙的新戰略，提高了基于基因編輯的遺傳性血液疾病治療的安全性和有效性。
該研究由SR-Tiget小組組長、紐約干細胞基金會Robertson研究員、Pavia高等研究院（IUSS）副教授Raffaella Di Micco博士領導，與SR-Tige主任Luigi Naldini教授和幾個歐洲研究伙伴合作。
圖1 衰老與炎癥是CRISPR-Cas9/AAV6介導的造血干細胞基因編輯中非預期的有害后果揭示衰老是基因編輯中的一個潛在挑戰
基于同源定向修復（HDR）的造血干細胞和祖細胞（HSPCs）基因編輯在遺傳性血液病的治療中具有巨大的前景。盡管在基于HDR的基因編輯方面取得了重大進展，但將這些方法轉化為患者安全有效的臨床治療仍然是一個重大挑戰。雖然該技術在實驗室環境中顯示出強大的潛力，但事實證明，在不損害人類造血干細胞功能的情況下，實現可靠、持久的結果確實很困難。SR-Tiget的Di-Micco團隊發現，CRISPR-Cas9編輯，尤其是使用AAV6載體傳遞修復模板時，激活了由p53和IL-1/NF-κB通路驅動的強烈DNA損傷反應（DDR）和炎癥信號。這導致炎癥以及一種衰老狀態，降低移植后編輯細胞的再生能力。
SR-Tiget小組組長Raffaella Di Micco博士說：“我們發現，一部分經基因檢測的造血干細胞顯示出過早衰老的跡象。這降低了他們在移植后再生血細胞的能力，從而限制了基因治療。"
該研究的第一作者、Di Micco博士實驗室的項目負責人Anastasia Conti博士說：“我們對移植后數月內衰老樣特征的持續存在感到驚訝。我們的發現表明，干細胞保留了基因工程過程的記憶。這些不良反應不僅是短暫的應激反應，還可能導致干細胞功能的持續損害。”
圖2 CRISPR-Cas9/AAV6介導的人類造血干細胞和祖細胞（HSPCs）基因編輯會觸發細胞衰老與炎癥反應通路激活
緩解衰老，實現基因工程細胞的卓越性能
為了抵消這種不利影響，研究人員測試了兩種互補策略：暫時抑制p53和使用消炎藥藥物，尤其是Anakina，一種臨床批準的IL-1受體拮抗劑。
“這兩種方法都顯著降低了編輯過的HSPC中的衰老標記物，并提高了它們在臨床前模型中再生健康多樣血液系統的能力。重要的是，Anakina還減少了潛在的基因毒性事件，例如大的缺失和移位，這表明與單獨抑制p53相比，Anakinra更安全。”
“我們的研究表明，在基因編輯過程中調節炎癥和衰老相關反應可以保持編輯后的造血干細胞的適合性，并能夠長期實現更穩定的多克隆造血重建。這些發現有助于解釋最近在基于HDR的基因編輯的臨床試驗中觀察到的血液干細胞失敗案例，為提高療效提供了具體途徑。
Di Micco博士總結道：“對于需要長期矯正和干細胞移植的疾病，如免疫缺陷或骨髓衰竭綜合征，所提出的策略可能特別有價值。”
參考資料
[1] Senescence and inflammation are unintended adverse consequences of CRISPR-Cas9/AAV6-mediated gene editing in hematopoietic stem cells
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