Cell子刊研究揭示：孕期多運動，補好維生素D，寶寶才會更健康！

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-04-06 10:58:00【大中小】

據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）最新統(tǒng)計，目前全球患1型糖尿病的兒童有近110多萬，有84%的孕婦患有妊娠糖尿病，近六分之一的嬰兒在母親懷孕期間會受高血糖的影響。有研究發(fā)現(xiàn)孕婦飲食不良會增加后代肥胖和患糖尿病的風險，但母體運動能改善后代的糖耐量、胰島素敏感性等代謝健康指標。那么孕婦運動是如何對后代產(chǎn)生代謝影響的呢？或許我們可以利用其中的機制開發(fā)出新的療法，控制代謝疾病向下一代的傳播。

近日，來自美國哈佛醫(yī)學院的研究人員在《Cell Metabolism》上發(fā)表了題為Placental superoxide dismutase 3 mediates benefits of maternal exercise on offspring health的研究成果，發(fā)現(xiàn)孕婦運動可以通過維生素D受體介導的胎盤超氧化物歧化酶3（SOD3）的表達和分泌增加，加強AMPK-IDH-αKG-TET信號傳導，提高胎兒肝臟中去甲基化水平，進而改善后代的糖代謝功能和健康。

孕婦運動可以通過維生素D受體介導的胎盤超氧化物歧化酶3（SOD3）的表達和分泌增加

肝臟是調(diào)節(jié)糖脂代謝最重要的器官之一。為了探究孕婦運動影響后代代謝的機制，研究人員檢測了孕期經(jīng)轉(zhuǎn)輪運動處理雌鼠的子代在胚胎第13.5天、及出生后0天、4周及52周時肝臟基因表達譜的變化，發(fā)現(xiàn)孕鼠運動顯著增加了后代肝臟中脂肪酸代謝，胰島素信號傳導，蔗糖代謝等相關(guān)基因的表達，而表觀遺傳修飾可能是介導母體運動調(diào)控后代代謝相關(guān)基因上調(diào)的關(guān)鍵機制。

DNA甲基化作為最常見的表觀遺傳修飾，可導致CpG密集啟動子的基因表達受到抑制，而DNA去甲基化能通過將5-甲基胞嘧啶（5-mC）轉(zhuǎn)化為5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC），誘導基因的重新激活和表達?；诖?，研究人員檢測了高脂飲食（HFD）且久坐不動以及轉(zhuǎn)輪運動處理孕鼠的后代肝細胞中基因組DNA的總5-mC和5-hmC水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孕鼠運動確實可以降低后代肝細胞中的5-mC水平而增加5-hmC水平，而且肥胖孕鼠也可通過運動消除其由于HFD增加的后代肝細胞甲基化水平的影響。

進一步甲基化特異性驗證后，發(fā)現(xiàn)孕雌鼠運動確實特異性誘導了后代肝中參與糖和脂肪酸等代謝的基因啟動子處5-mC到5-hmC的轉(zhuǎn)化，從而增加了肝臟代謝基因的表達，且這種作用從受孕后第13.5天就開始了，并一直保持到了妊娠結(jié)束?？紤]到AMPK已被證明在許多鍛煉中具有有益作用，可以磷酸化TET2使之變得更穩(wěn)定，DNA去甲基化又是通過TET酶介導的，研究人員對其中關(guān)聯(lián)進行了研究。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，母體運動會激活后代肝臟中的AMPK-IDH-αKG-TET信號傳導，增加了去甲基化水平，繼而上調(diào)了原代肝細胞中的葡萄糖和脂肪酸代謝水平，增強了肝功能。

孕雌鼠運動可在胚胎早期就誘導后代肝臟中的DNA去甲基化，研究人員猜測可能是其血清中的某些循環(huán)因子所誘導的。為了確定可傳遞孕婦運動對胎兒成肝細胞有益作用的物質(zhì)，研究人員通過LC-MS （液質(zhì)聯(lián)用）對久坐或運動的孕鼠血清進行了檢測比較，從中鑒定出了可穿過胎盤屏障，在胎盤中高表達，且可增加AMPK磷酸化的蛋白質(zhì)SOD3，并通過實驗驗證了母體運動確實可以顯著增加胎盤和和胎兒血清中SOD3的分泌，之后SOD3通過AMPK-TET軸介導的DNA去甲基作用促進肝臟代謝基因的表達。

肝細胞特異性SOD3敲除削弱了孕鼠運動對后代肝臟TET-AMPK信號轉(zhuǎn)導軸和糖代謝的影響

在明確SOD3是一種運動誘導的胎盤來源蛋白，可通過影響表觀遺傳變化改善后代肝臟糖代謝后，還有一個問題存在：SOD3是如何被誘導產(chǎn)生的呢？研究人員繼續(xù)對不同處理孕鼠的胎盤進行了轉(zhuǎn)錄組分析，從中鑒定并驗證了轉(zhuǎn)錄因子維生素D受體（VDR）可被運動所激活，而VDR和維生素D信號的表達可以介導胎盤Sod3表達。

此外，為了進一步驗證SOD3在其中的重要作用，研究人員招募了一些孕婦參與者，統(tǒng)計其日常體育鍛煉情況，并檢測了其血清和胎盤中的SOD3水平，分析后發(fā)現(xiàn)孕婦的胎盤成熟和日常身體活動與其胎盤SOD3呈正相關(guān)性。