Science子刊：獨立于膽固醇的遺傳因子SVEP1，或是人類心腦血管代謝疾病的源頭！

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-04-07 09:16:00【大中小】

近年來，動脈粥樣硬化引起的冠心病、心肌梗塞等心臟代謝疾病的發(fā)病率急劇上升，且逐漸年輕化，成為了威脅人類壽命和健康的主要原因。盡管目前已批準(zhǔn)的治療手段如服用阿司匹林和他汀類藥物可降低血漿膽固醇濃度并使冠狀動脈疾病的發(fā)生風(fēng)險降低20％到30％，顯著緩解這些疾病的發(fā)展，但其仍存在著較高的殘留風(fēng)險，急需找到更為有效的替代或補充治療策略，遏制疾病的發(fā)生和進展。

近日，來自美國圣路易斯華盛頓大學(xué)的研究人員在《Science Translational Medicine》上發(fā)表了題為SVEP1 is a human coronary artery disease locus that promotes atherosclerosis的研究成果，其發(fā)現(xiàn)了一個獨立于膽固醇的冠狀動脈疾病影響因素，即SVEP1蛋白，其可在動脈粥樣硬化的發(fā)展中誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致炎癥并促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。

SVEP1蛋白在動脈粥樣硬化的發(fā)展中誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的增殖

人類遺傳學(xué)是發(fā)現(xiàn)疾病潛在治療靶點的有力方法，迄今為止，已發(fā)現(xiàn)有160多個基因座與冠心病（CAD）密切相關(guān)。在對其中的低頻蛋白質(zhì)變異進行全基因組關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)，SVEP1（p.D2702G）中高度保守的錯義多態(tài)性與CAD疾病風(fēng)險增加顯著相關(guān)，同時與血壓和2型糖尿病呈適度正相關(guān)，但與血漿脂質(zhì)的影響無關(guān)。研究人員猜測，該蛋白突變可能廣泛地促進了心臟代謝疾病的發(fā)展。

為了研究SVEP1在動脈粥樣硬化發(fā)展中的作用，研究人員首先通過原位雜交和染色檢測了SVEP1在疾病相關(guān)組織和細(xì)胞類型中的表達水平，發(fā)現(xiàn)無論是在人體還是在小鼠中，SVEP1都主要表達在血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）中，且其表達水平隨動脈粥樣硬化發(fā)展而顯著增加，可能在動脈粥樣硬化的發(fā)病機制中發(fā)揮直接作用。

為了確定Svep1對動脈粥樣硬化的影響，研究人員產(chǎn)生了動脈粥樣硬化模型小鼠（Apoe-/-）和敲除Svep1一個拷貝的Apoe-/-小鼠（Svep1 +/- Apoe-/-），并對其喂食高脂飲食（HFD）處理，之后對小鼠的動脈粥樣硬化斑塊水平和其他疾病相關(guān)指標(biāo)進行檢測，發(fā)現(xiàn)Svep1的單拷貝敲除顯著減少了主動脈弓，整個主動脈和主動脈根部中的斑塊減少，同時斑塊中炎性免疫細(xì)胞的數(shù)量和膠原蛋白也減少了，斑塊得以更加穩(wěn)定。而這些都是獨立于血漿總膽固醇，甘油三酸酯和葡萄糖等因素的影響。

以上研究可見，SVEP1可驅(qū)動動脈粥樣硬化并增加小鼠的斑塊復(fù)雜性。那么，人類SVEP1 CAD相關(guān)的D2072G錯義多態(tài)性是否會影響SVEP1的表達呢？

進一步研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)2702G風(fēng)險變異體（SVEP1CADrv）確實與循環(huán)血漿SVEP1蛋白濃度的顯著增加相關(guān)，D2072G錯義多態(tài)性進一步增加了CAD、高血壓和2型糖尿病風(fēng)險。

還有一個問題，SVEP1是如何驅(qū)動動脈粥樣硬化發(fā)展的呢？研究人員對SVEP1的互作蛋白進行了鑒定，發(fā)現(xiàn)主要表達在VSMC中的整合素Α9蛋白（ITGA9）是其互作的唯一蛋白，會響應(yīng)細(xì)胞外環(huán)境并多方面影響動脈粥樣硬化。而SVEP1能夠通過依賴ITGA9，誘導(dǎo)VSMCs增殖和整合素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時成纖維細(xì)胞生長因子受體的轉(zhuǎn)錄增加、關(guān)鍵分化途徑Notch信號傳導(dǎo)失調(diào)，這些都協(xié)同促進了動脈粥樣硬化條件下VSMC中的炎癥反應(yīng)，最終促進了動脈粥樣硬化的進展。

該研究的作者Jared S. Elenbaas表示：“人類遺傳數(shù)據(jù)表明，該蛋白在普通人群中自然存在，這表明我們也許能夠以安全的方式改變其水平，進而減少冠狀動脈疾病的發(fā)生，我們正在集中尋找阻斷蛋白質(zhì)或降低其水平的方法，以尋找新的化合物或可能的治療冠狀動脈疾病以及高血壓和糖尿病的方法。”