Nature子刊：重新激活“癱瘓”的免疫系統(tǒng)，向致命腦癌發(fā)起攻擊

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-06-01 13:05:00【大中小】

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，由于它與正常的腦組織無明顯界限，難以完全切除，因此對(duì)放化療不甚敏感，極易復(fù)發(fā)，且目前尚無有效的應(yīng)對(duì)方案。

為解決這一難題，科學(xué)家們?cè)噲D通過治療性疫苗或免疫療法，找到利用免疫系統(tǒng)對(duì)抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤的創(chuàng)新治療方案，讓無藥可醫(yī)的癌癥患者盡快受益。

近日，德國癌癥研究中心（DKFZ）、弗萊堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、海德堡大學(xué)曼海姆醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的科研人員共同合作，在頂尖學(xué)術(shù)期刊《Nature Cancer》雜志發(fā)表了一篇題為Tryptophan metabolism drives dynamic immunosuppressive myeloid states in IDH-mutant gliomas的文章。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞可通過某種常見的突變重新編程入侵免疫細(xì)胞，從而“麻痹”人體針對(duì)腫瘤的免疫防御能力。為此，科研人員開發(fā)了一種重新激活“癱瘓”的免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤的創(chuàng)新型療法，即通過治療性疫苗或免疫療法來對(duì)抗膠質(zhì)瘤。

有趣的是，神經(jīng)膠質(zhì)瘤并不完全由癌細(xì)胞組成，高達(dá)50%的瘤塊是由小膠質(zhì)細(xì)胞以及單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞構(gòu)成，在這里我們統(tǒng)稱它們?yōu)樯窠?jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)的髓樣細(xì)胞（GAM）。然而，盡管巨噬細(xì)胞常被稱為“細(xì)胞清道夫”，但它在神經(jīng)膠質(zhì)瘤面前卻“有心無力”，完全不是其對(duì)手。

為此，研究人員開始尋找其他突破口來對(duì)抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤。并對(duì)70%的膠質(zhì)瘤中都能檢測(cè)到突變基因“異檸檬酸脫氫酶（IDH）”產(chǎn)生了濃厚的興趣。

研究人員發(fā)現(xiàn)，異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變會(huì)導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞釋放致腫瘤性（R）-2-羥基戊二酸（R-2-HG），抑制免疫系統(tǒng)和T細(xì)胞活性，使得入侵的巨噬細(xì)胞被重新編程，阻斷腫瘤的免疫反應(yīng)，發(fā)生嚴(yán)重的“免疫癱瘓”現(xiàn)象，從而輕而易舉的逃脫人類免疫系統(tǒng)的追捕。

但到底是什么原因使得膠質(zhì)瘤細(xì)胞能如此猖狂？

為了一探究竟，科研人員破譯了R-2-HG重新編程巨噬細(xì)胞的分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，原來是促癌代謝產(chǎn)物R-2-HG干擾了“細(xì)胞清道夫”巨噬細(xì)胞的氨基酸代謝，激活了中央免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)分子芳基烴受體（AHR），從而引起巨噬細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制反應(yīng)。

AHR信號(hào)削弱了IDH突變型神經(jīng)膠質(zhì)瘤中巨噬細(xì)胞的功能

因此，鑒于芳香烴受體的負(fù)面核心作用，研究人員決定終止這一關(guān)鍵性分子的功能，以激活癱瘓的免疫系統(tǒng)。研究人員將免疫檢查點(diǎn)阻斷的T細(xì)胞活化免療法與小分子AHR抑制劑結(jié)合起來應(yīng)用于動(dòng)物模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該療法可有效延長(zhǎng)IDH突變腫瘤小鼠的壽命。

德國癌癥研究中心（DKFZ）的研究人員表示：“我們目前的研究成果展示了如何避開大腦中的免疫抑制環(huán)境，進(jìn)一步提高這種疫苗的有效性。近期，我們將在一項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證針對(duì)IDH突變的彌漫性膠質(zhì)瘤的治療性疫苗可有效觸發(fā)預(yù)期的免疫反應(yīng)，以幫助更有效地對(duì)抗這種目前幾乎無法治愈的疾病。”

未來，期待能有更多患者從該療法中受益，徹底改變癌癥治療的格局，給他們帶來生的希望。