《Nature》NYU 研究揭示氨基酸限制對體重驚人影響

來源：作者：人氣：-發表時間：2025-05-22 10:42:00【大中小】

摘要：研究人員探究氨基酸限制對體重的影響。

肥胖正以驚人的速度在全球范圍內蔓延，成為威脅人類健康的重大公共衛生問題。據統計，約 40% 的美國人口和全球六分之一的個體受肥胖困擾，其引發的糖尿病、心血管疾病等代謝疾病給社會帶來沉重負擔。盡管人們嘗試了多種飲食干預手段，如限制碳水化合物、脂肪等，但效果有限，尋找更有效的干預策略迫在眉睫。在此背景下，紐約大學格羅斯曼醫學院的研究人員開展了關于氨基酸限制與體重調控的研究，相關成果發表在《Nature》雜志上，為肥胖及代謝疾病的防治提供了新視角。

為探究不同氨基酸限制對體重的影響，研究人員以小鼠為模型，開展了一系列實驗。研究人員主要運用了基因敲除技術（如 Cse 敲除小鼠）、代謝籠監測、RNA 測序（RNA-seq）、代謝組學分析、免疫組織化學染色等技術方法。通過構建特定氨基酸缺失的飲食模型，監測小鼠體重、代謝參數及相關分子變化，深入解析半胱氨酸限制誘導體重減輕的機制。

圖1 解析半胱氨酸缺乏相關體重快速下降現象

半胱氨酸缺乏誘導快速且可逆的體重減輕

研究發現，在多種氨基酸限制中，半胱氨酸缺乏對小鼠體重的影響最為顯著。在 Cse 敲除小鼠中，無半胱氨酸飲食可使小鼠在 1 周內體重減輕 30%，且這種體重減輕具有可逆性，恢復正常飲食后體重可迅速回升。通過對比其他必需氨基酸限制的效果，證實半胱氨酸限制的獨特作用，其體重減輕幅度遠超其他氨基酸限制組，且與食物攝入量減少無直接關聯，即使在熱中性條件下，半胱氨酸缺乏仍能導致顯著體重減輕，表明其作用機制獨立于能量攝入。

半胱氨酸缺乏引發代謝重編程與脂肪消耗

代謝分析表明，半胱氨酸缺乏導致小鼠呼吸交換比率（RER）降低，提示脂肪氧化增加。DEXA 掃描顯示，半胱氨酸缺乏小鼠體內脂肪含量顯著減少，白色脂肪組織出現 “褐變” 現象，即白色脂肪細胞轉變為具有產熱功能的棕色脂肪樣細胞，這一過程伴隨著解偶聯蛋白 1（UCP1）的表達增加。組織學觀察發現，半胱氨酸缺乏誘導脂肪細胞內脂滴分解，但未檢測到細胞凋亡，表明體重減輕主要源于脂肪消耗而非細胞死亡。同時，肝臟中脂質合成相關基因（如 SREBP1）表達下調，而脂質分解和轉運相關基因表達上調，進一步證實半胱氨酸缺乏對脂質代謝的重塑作用。

整合應激反應與氧化應激反應的協同作用

機制研究表明，半胱氨酸缺乏同時激活整合應激反應（ISR）和氧化應激反應（OSR）。ISR 通過 GCN2 激酶檢測到未負載的 tRNA，磷酸化翻譯起始因子 eIF2α，抑制全局翻譯的同時促進 ATF4 等轉錄因子的表達，進而誘導 FGF21 和 GDF15 等應激激素的分泌。OSR 則因半胱氨酸缺乏導致谷胱甘肽（GSH）合成減少，激活 NRF2 信號通路，誘導抗氧化基因表達。兩者相互協同，共同促進體重減輕?；蚯贸龑嶒炞C實，GDF15 和 FGF21 的缺失可部分抑制半胱氨酸缺乏誘導的體重減輕，表明這兩種激素在體重調控中發揮重要作用。

圖2 半胱氨酸缺乏驅動快速減重

輔酶 A 缺乏介導代謝低效與能量失衡

半胱氨酸在輔酶 A（CoA）合成中具有關鍵作用，其缺乏導致肝臟和肌肉中 CoA 水平顯著降低。CoA 作為能量代謝的核心分子，其缺乏引發三羧酸循環（TCA cycle）功能障礙，導致丙酮酸、檸檬酸、α- 酮戊二酸等代謝中間產物在尿液中排泄增加，能量代謝轉向低效的無氧糖酵解。同時，CoA 缺乏影響線粒體功能，抑制氧化磷酸化，迫使機體依賴脂肪分解供能。補充泛酸（維生素 B5）雖能部分恢復 CoA 水平，但無法完全逆轉體重減輕，表明半胱氨酸缺乏通過多途徑影響代謝穩態。

研究結論與意義

本研究揭示了半胱氨酸缺乏通過耗竭 GSH 和 CoA，激活 ISR 和 OSR，誘導代謝重編程和能量代謝低效，從而導致快速體重減輕的分子機制。研究結果表明，半胱氨酸限制在體重調控中具有獨特作用，為肥胖及代謝疾病的防治提供了新的靶點和策略。盡管半胱氨酸作為非必需氨基酸，其在特定遺傳背景（如 CSE 突變）下成為必需氨基酸，這一發現拓展了對氨基酸代謝與代謝疾病關系的認識。未來，深入探究半胱氨酸代謝調控的分子網絡，有望開發出更安全有效的代謝疾病干預手段。

參考資料

[1] Unravelling cysteine-deficiency-associated rapid weight loss