《Cell》困擾科學家的未解之謎：為什么免疫系統導致大腦認知障礙？

來源：作者：人氣：-發表時間：2025-05-13 12:48:00【大中小】

摘要：研究人員開展 CAR-T 細胞療法對小鼠認知影響的研究。

在癌癥治療的廣闊領域，免疫療法宛如一顆璀璨新星，為眾多腫瘤患者帶來了新的希望。然而，這顆 “星星” 背后卻隱藏著一些未知的 “陰影”。癌癥治療相關認知障礙（CRCI）長期困擾著大量癌癥幸存者，傳統癌癥療法常引發如記憶、注意力、信息處理速度等方面的認知問題，而免疫療法雖嶄露頭角，但其潛在的長期認知影響卻如同迷霧，尚未被完全揭開。早期研究暗示免疫療法可能也會增加認知癥狀的風險，尤其是嵌合抗原受體（CAR）T 細胞療法，它在治療難治性血液惡性腫瘤方面成果顯著，卻也伴隨著急性神經毒性綜合征，至于更長期、更細微的影響則鮮為人知。為了驅散這片認知的 “迷霧”，來自斯坦福大學醫學院等多個機構的研究人員展開了深入探索，相關研究成果發表在《Cell》雜志上。

研究人員主要運用了動物模型構建、行為學測試、單細胞測序、免疫組化等關鍵技術方法。他們構建了多種患者來源的小鼠異種移植模型，包括中樞神經系統（CNS）和非 CNS 癌癥模型，還使用了免疫健全的小鼠模型。通過這些模型，利用新穎物體識別測試（NORT）和 T 迷宮測試等行為學方法評估小鼠認知功能；借助單細胞測序分析患者和小鼠的細胞狀態變化；運用免疫組化技術觀察細胞形態和數量變化。

圖1 小鼠CAR T細胞治療后免疫治療相關認知障礙

研究結果

CAR-T 細胞療法導致小鼠認知障礙：研究人員利用多種小鼠癌癥模型，包括 H3K27M + 彌漫性腦橋膠質瘤（DIPG）模型、前 B 細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）模型、兩種骨肉瘤模型和黑色素瘤模型。在這些模型中，接受腫瘤清除性 CAR-T 細胞療法的小鼠，在 NORT 和 T 迷宮測試中表現出認知障礙，如注意力和短期記憶受損。但在快速清除的骨肉瘤模型中，小鼠認知功能未受影響，這表明并非所有 CAR-T 細胞療法都會導致認知障礙。

持續性腦脊液細胞因子和趨化因子升高：在接受腫瘤清除性 CAR-T 細胞療法 1 個月后，DIPG、ALL 和侵襲性骨肉瘤模型小鼠的腦脊液中，細胞因子和趨化因子水平顯著升高，如嗜酸性粒細胞趨化因子（Eotaxin/CCL11）、CCL2、CCL7 和 CXCL10 等。而在快速清除的骨肉瘤模型中，這些因子水平未升高。這表明 CAR-T 細胞療法引發的免疫反應可能與認知障礙相關。

白質微膠質細胞持續反應性增強：在接受腫瘤清除性 CAR-T 細胞療法的小鼠中，DIPG、ALL 和侵襲性骨肉瘤模型的白質區域，尤其是皮層下和海馬白質中的微膠質細胞數量和反應性增加。快速清除的骨肉瘤模型中，微膠質細胞未出現這種變化。通過對侵襲性骨肉瘤模型小鼠的微膠質細胞進行 RNA 測序，發現其轉錄狀態發生改變，與炎癥性髓鞘疾病中的微膠質細胞狀態相似。

CAR-T 細胞療法破壞少突膠質細胞譜系細胞動態平衡：在 DIPG、ALL 和侵襲性骨肉瘤模型中，腫瘤清除性 CAR-T 細胞療法導致皮層下白質中的少突膠質前體細胞（OPCs）和成熟少突膠質細胞數量減少，這可能影響髓鞘穩態。在黑色素瘤模型中，化療后也出現類似減少。而快速清除的骨肉瘤模型中，少突膠質細胞未受影響。

CAR-T 細胞療法損害海馬神經發生：在 DIPG、ALL 和侵襲性骨肉瘤模型中，接受腫瘤清除性 CAR-T 細胞療法的小鼠，海馬齒狀回中的神經發生減少。快速清除的骨肉瘤模型中，神經發生未減少。在免疫健全的小鼠黑色素瘤模型中，化療后神經發生減少，CAR-T 細胞療法未使其進一步減少。

顱內給藥同樣導致細胞失調：在 DIPG 模型中，對小鼠進行顱內注射 GD2-CAR T 細胞，發現不同劑量的 CAR-T 細胞均能清除腫瘤，但也導致小鼠認知障礙、微膠質細胞反應性增強、少突膠質細胞數量減少和海馬神經發生受損，與靜脈注射的結果相似。

患者接受 CAR-T 細胞療法后的細胞狀態變化：通過對接受 GD2-CAR T 細胞療法治療 DIPG 的患者額葉皮層和皮層下白質進行單細胞 RNA 測序，發現患者的微膠質細胞和少突膠質細胞狀態發生改變。微膠質細胞中，穩態微膠質細胞亞群減少，出現多種反應性微膠質細胞亞群；少突膠質細胞譜系細胞也出現異常狀態。

治療干預研究：研究人員嘗試用不同方法干預 CAR-T 細胞療法導致的認知障礙。使用 IL-1α 抑制劑阿那白滯素（Anakinra）未能改善細胞失調和認知缺陷；而使用集落刺激因子 1 受體（CSF1R）抑制劑 PLX5622 耗盡微膠質細胞，可恢復少突膠質細胞數量并改善認知功能；抑制趨化因子受體 CCR3 也能減少微膠質細胞數量，恢復成熟少突膠質細胞數量并改善認知行為。

圖2 清除腫瘤的CAR T細胞治療后認知障礙

研究結論與討論

這項研究揭示了 CAR-T 細胞療法在治療 CNS 和非 CNS 惡性腫瘤的小鼠模型中，會引發持續性神經炎癥、多譜系神經細胞失調，進而導致認知障礙。這些發現得到了患者樣本單細胞 RNA 測序分析的支持，表明免疫療法相關認知障礙（IRCI）與化療和顱腦放療引起的認知障礙在機制上有相似之處，都涉及白質選擇性微膠質細胞反應性、少突膠質細胞穩態破壞和海馬神經發生受損。同時，研究還發現靶向反應性微膠質細胞或趨化因子信號通路可以挽救細胞和認知功能障礙，為改善接受 CAR-T 細胞療法患者的認知功能提供了潛在的治療方向。然而，研究也存在一定局限性，如使用免疫缺陷小鼠模型可能無法完全反映人體的免疫反應，且患者來源的異種移植模型存在移植物抗宿主病，無法研究長期影響。盡管如此，該研究為理解 CAR-T 細胞療法的認知后果提供了重要依據，有望推動相關治療策略的發展，優化癌癥幸存者的生活質量。

參考資料

[1] Immunotherapy-related cognitive impairment after CAR T cell therapy in mice