干擾素-r（IFNr）調控軟腦膜抗腫瘤免疫應答的機制研究

來源：作者：人氣：-發表時間：2025-05-15 10:46:00【大中小】

摘要：軟腦膜轉移（LM）是實體瘤致命并發癥，雖有炎癥浸潤卻無法控制腫瘤。本研究通過小鼠模型和臨床樣本，發現 IFNγ 由 T 細胞產生

軟腦膜（Leptomeninges）是包裹中樞神經系統的腦脊液相隙，當癌細胞侵入形成軟腦膜轉移（LM）時，會引發類似腦膜炎的強烈炎癥反應，卻詭異般地允許腫瘤細胞存活甚至增殖。這種 “無效炎癥” 現象長期困擾學界：為何豐富的免疫細胞浸潤未能遏制腫瘤？傳統觀點認為，中樞神經系統的免疫特權可能削弱了抗腫瘤應答，但 LM 卻展現出獨特的炎癥特征，尤其是干擾素 -γ（IFNγ）的異常表達。既往研究發現，LM 患者腦脊液中 IFNγ 水平升高與免疫細胞募集相關，但 IFNγ 在 LM 微環境中究竟扮演促癌還是抑癌角色，其作用機制如何，仍是未解之謎。

為破解這一難題，紀念斯隆凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究團隊展開了深入探索。他們結合臨床樣本多組學分析與免疫健全小鼠模型，系統解析了軟腦膜微環境中免疫細胞與腫瘤細胞的互作網絡，最終在《Nature》發表研究成果，揭示了 IFNγ 調控軟腦膜抗腫瘤免疫的獨特機制。

圖1 干擾素-γ協調軟腦膜抗腫瘤應答

研究采用的關鍵技術包括：①臨床樣本分析：收集乳腺癌、肺癌等患者的腦脊液（CSF），通過單細胞轉錄組測序（scRNA-seq）和靶向蛋白質組學（ proximity extension assay）分析免疫細胞組成和細胞因子譜；②動物模型構建：利用同基因小鼠建立肺癌、乳腺癌、黑色素瘤的 LM 模型（LeptoM），通過基因敲除（如 Ifng-/-、Ifngr1-/-）和病毒載體（AAV）介導的基因過表達，解析 IFNγ 的功能；③免疫細胞示蹤與功能驗證：結合流式細胞術、細胞命運軌跡分析（CellRank、Palantir）和骨髓嵌合技術，追蹤樹突狀細胞（DC）和自然殺傷細胞（NK）的分化與激活路徑。

軟腦膜轉移的炎癥特征與 IFNγ 的核心作用

通過分析 LM 患者腦脊液，研究發現其呈現顯著的炎癥性細胞增多（pleocytosis），包含 T 細胞、NK 細胞、單核巨噬細胞及 DC 等，其中 IFNγ 是乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等多種腫瘤來源 LM 患者腦脊液中共同上調的細胞因子。臨床數據顯示，IFNγ 水平升高與患者總生存期延長相關，提示其抗腫瘤作用。在免疫健全小鼠模型中，敲除 Ifng 或其受體 Ifngr1 均導致軟腦膜腫瘤失控生長，而過表達 IFNγ 則顯著抑制腫瘤，證實 IFNγ 是軟腦膜抗腫瘤應答的核心調控因子。

IFNγ 的來源與作用靶點：T 細胞→DC 的信號軸

進一步研究發現，軟腦膜中的 IFNγ 主要由 T 細胞產生，NK 細胞貢獻較小。IFNγ 通過結合 DC 表面受體，激活 STAT1 信號通路，促進常規 DC（cDC）尤其是 cDC2 亞群成熟為遷移性 CCR7+ DC。軌跡分析顯示，cDC2 向 CCR7+ DC 的分化依賴 IFNγ，且這一過程不依賴抗原呈遞。通過骨髓嵌合實驗和特異性細胞耗竭技術，證實 cDC 的完整性是 IFNγ 發揮抗腫瘤作用的必要條件，而巨噬細胞和中性粒細胞則非必需。

圖2 炎癥誘導的腦脊液細胞增多見于軟腦膜轉移患者

CCR7+ DC 與 NK 細胞的協同抗腫瘤機制

CCR7+ DC 通過分泌 IL-12 和 IL-15 等細胞因子，激活 NK 細胞的增殖與細胞毒性。在 LM 微環境中，NK 細胞表現為活化和增殖表型，其殺傷功能依賴 CCR7+ DC 的信號支持。阻斷 NK 細胞或敲除其受體基因，均導致 IFNγ 的抗腫瘤效應喪失。機制上，IFNγ 通過 “T 細胞 - CCR7+ DC-NK 細胞” 軸，形成非抗原依賴的固有免疫抗腫瘤環路，誘導腫瘤細胞凋亡（如 cleaved caspase-3 表達升高）。

軟腦膜特異性免疫機制的啟示

與其他組織不同，軟腦膜中的 IFNγ 效應不依賴 MHC 分子介導的適應性免疫，而是通過固有免疫細胞互作實現。這解釋了為何靶向適應性免疫的臨床療法（如 PD-1 抑制劑）在 LM 中療效有限。研究還發現，軟腦膜 DC 主要來源于外周骨髓，而非局部中樞神經系統，其遷移和分化受 IFNγ 調控，提示通過局部遞送 IFNγ 或激活 DC-NK 軸可能是更有效的治療策略。

研究意義與未來方向

該研究首次系統闡釋了軟腦膜微環境中 IFNγ 的雙重角色：其不僅是炎癥標志物，更是驅動固有免疫抗腫瘤的關鍵因子，揭示了 “T 細胞 - DC-NK 細胞” 軸在軟腦膜中的獨特作用。這一發現突破了傳統認知，為 LM 治療提供了新靶點 —— 通過激活 CCR7+ DC 或增強 NK 細胞功能，有望開發針對中樞神經系統轉移的新型免疫療法。此外，研究建立的 LM 小鼠模型和多組學分析方法，為解析其他中樞神經系統腫瘤的免疫機制提供了重要工具。未來研究可進一步探索 IFNγ 與其他免疫檢查點的聯合應用，或開發靶向軟腦膜的藥物遞送系統，以提升治療精準性。

參考資料

[1] Interferon-γ orchestrates leptomeningeal anti-tumour response