《Cell》mRNA化學修飾在細胞應激反應中起重要作用？
摘要：研究表明，信使RNA上常見的一種微小的化學修飾在細胞對壓力的反應中發揮了令人驚訝的巨大作用。
一種在信使核糖核酸（mRNA）上常見的微小化學修飾，在細胞應對壓力的過程中發揮著意想不到的巨大作用。這一發現闡明了細胞生物學的一個重要方面，并且可能具有臨床意義，因為這種被稱為m6A的mRNA修飾是新興癌癥治療類別中的靶點。
信使核糖核酸（mRNA）是攜帶制造蛋白質的遺傳指令的分子，通常帶有m6A修飾，這種化學修飾就像一個“丟棄標簽”。細胞存活和其他應激反應相關的mRNA往往比普通mRNA含有更多的m6A修飾。在正常情況下，這個標簽有助于分解這些mRNA，使應激反應蛋白保持在低水平。
圖1 mRNA上的N6-甲基腺苷通過促進相分離核體的形成抑制髓系白血病分化在這項于5月5日發表在《細胞》雜志上的研究中，研究人員揭示了這一過程的驚人細節。他們發現，m6A觸發mRNA的分解過程，而這一過程發生在核糖體讀取mRNA的同時，核糖體是將mRNA中的指令轉化為特定蛋白質的細胞機器。他們發現核糖體不僅僅是讀取mRNA，還會在分子上搜尋m6A修飾，并確保帶有這種修飾的mRNA被靶向降解。然后，科學家們發現，當細胞受到壓力時，這種分解過程會被暫停，從而使應激反應mRNA得以積累并產生幫助細胞恢復的蛋白質。
“這些發現以一種將改變我們對應激反應和癌癥中m6A作用的看法的方式，回答了關于m6A的基本問題，”該研究的資深作者、威爾·康奈爾醫學院藥理學系的Greenberg-Starr教授、桑德拉和愛德華·邁耶癌癥中心成員Samie Jaffrey博士說。
自20世紀70年代以來，人們就知道信使核糖核酸常含有m6A，但這一修飾在過去幾年才開始受到關注，許多重要問題仍未解決。
“我們知道信使核糖核酸上的m6A存在可以誘導其降解，但我們之前并不知道m6A對mRNA的強效降解作用是開啟和關閉的，以此來控制細胞生理。”該研究第一作者、威爾·康奈爾醫學院藥理學講師Shino Murakami博士說。
研究人員最初懷疑在細胞應激時，一定有某種細胞途徑關閉了m6A的降解作用。為了找到這個關閉開關，研究人員查閱了一個詳盡的公共數據庫，該數據庫記錄了細胞在接觸多種不同類型的化學物質和處理后mRNA水平的變化。他們發現，接觸抑制核糖體化合物的細胞中，通常含量較低的含有m6A的信使核糖核酸水平異常高。這表明核糖體參與了帶有m6A的mRNA的降解過程。
這一認識引導他們發現了一系列意外的事件：他們發現，當核糖體在信使核糖核酸上遇到m6A時，會基本停止移動。在正常細胞條件下，另一個核糖體可能在同一RNA上移動，甚至在第一個核糖體剛要經過m6A時就已到達此處，導致兩個核糖體發生碰撞。這些“意外事故”實際上是有意義的事件，它們會吸引能夠讀取m6A的蛋白質，從而啟動RNA的分解。通過這種方式，由帶有m6A修飾的mRNA編碼的應激反應蛋白在正常、非應激條件下大多被阻止產生。
圖2 YTHDC1是白血病細胞存活所必需的
另一方面，在細胞應激期間，核糖體活動通常會減少，因此可供發生碰撞的核糖體數量減少。因此，含有m6A的mRNA得以積累并轉化為應激反應蛋白。 Jaffrey博士說：“m6A途徑通常有助于抑制細胞的應激反應，但我們知道在細胞應激時一定有一個開關將其關閉，而核糖體是這個開關的關鍵要素。” 這項發現可能對癌癥治療具有啟示意義。新興的抗m6A療法通過抑制催化m6A在mRNA上形成的酶METTL3，正在進行臨床試驗。這項研究提出了這些藥物可能通過誘導應激反應蛋白的表達來發揮作用的可能性，而應激反應蛋白已知可以抑制某些癌細胞的生長。 Jaffrey博士說：“我們的新發現為預測哪些類型的癌癥將對應METTL3抑制劑提供了策略，這可以幫助我們識別出將對該療法反應最佳的患者。”
參考資料
[1] N6-Methyladenosine on mRNA facilitates a phase-separated nuclear body that suppresses myeloid leukemic differentiation
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