Nature Cancer 阻斷腫瘤信號可以阻止癌癥的擴散
對于大多數(shù)死于癌癥的人來說，最初的腫瘤擴散是罪魁禍首。"轉移是殺死大多數(shù)癌癥患者的原因，"賓夕法尼亞大學獸醫(yī)學院的教授Serge Fuchs說。"然而，專門針對轉移過程的藥物并不多。"
在Nature Cancer雜志上發(fā)表的一篇論文中，F(xiàn)uchs與來自其他地方的研究人員合作，研究了促進癌癥擴散的分子機制，并確定了阻止癌癥擴散的策略。使用被稱為p38α激酶的酶的抑制劑，他們成功地減少了黑色素瘤小鼠模型的轉移，顯著延長了生存時間。
Fuchs說："在我看來，這種療法可以與切除原發(fā)腫瘤的手術治療或者是其他癌癥治療相結合。"
這項研究是在賓夕法尼亞大學獸醫(yī)學院的Ellen Pure、佩雷爾曼醫(yī)學院的Constantinos Koumenis、Sandra Ryeom和Ben Stanger，以及附近的Wistar Institute的Dmitry Gabrilovich等人多年的研究和合作中得出的。所有研究都集中在癌癥生物學的不同方面。
這些探討大多圍繞著腫瘤衍生因子(TDF)展開：腫瘤分泌的各種蛋白質、脂類、囊泡、遺傳物質、信號分子和其他化合物，在某些情況下，這些化合物會在體內傳播。科學家們認為，這些因素中的很多都有助于"為癌癥土壤的生長做好準備"，也就是通常所說的"為轉移瘤的生長做好準備"，這使得正常組織中的某些區(qū)域更適合腫瘤細胞的生長，而腫瘤細胞也同樣在體內移動，并向這些區(qū)域擴散。
Fuchs說："我們一直在說，腫瘤和腫瘤因子是如何不同的，它們的化學性質是如何不同的，它們的受體是如何不同的，以及不同類型的正常細胞是如何感知它們的。但總的來說，肺里的這些區(qū)域會導致惡性細胞擴散，并促進它們的生長，因為它們和轉移瘤是一樣的。"
為了研究到底是什么導致了轉移，研究人員最初尋找區(qū)分黑色素瘤腫瘤細胞的元素，這些細胞往往比轉移程度較低的黑色素瘤細胞轉移程度更高。當他們將TDF從更具侵襲性的腫瘤中引入正常小鼠體內時，這些動物形成了轉移前的微環(huán)境：有利于癌癥轉移的區(qū)域。從惡性程度較低的黑色素瘤中獲得TDF的動物幾乎沒有發(fā)育出這些微環(huán)境。
他們也注意到了p38，因為它被認為是對癌細胞分泌的某些因子的反應。他們觀察到它的激活與轉移相關，由高轉移性黑色素瘤的TDF激活程度更高，而由低轉移性黑色素瘤激活程度更低。
為了給他們的發(fā)現(xiàn)提供一個臨床背景，他們觀察了黑色素瘤患者的白細胞。那些沒有轉移跡象的患者的p38活化水平明顯低于那些被診斷為轉移性疾病的患者。
接下來，他們檢查了使用轉移性腫瘤來源的TDF的小鼠的肺，以進一步了解p38是如何培育轉移前微環(huán)境的。研究小組發(fā)現(xiàn)TDF在肺成纖維細胞(結締組織細胞)中激活p38，可以增加成纖維細胞的活性，并刺激成纖維細胞激活蛋白(FAP)的產(chǎn)生。FAP是一種被Puré長期關注的分子，已經(jīng)被證明可以影響腫瘤的生長和轉移。FAP的產(chǎn)生有助于募集稱為中性粒細胞的免疫細胞，中性粒細胞進一步作用于肺組織內轉移前微環(huán)境中，增強其捕捉和刺激轉移細胞生長的能力。
為了防止這種微環(huán)境的形成，以及理想情況下的防止轉移，F(xiàn)uchs和他的同事用兩種不同的p38抑制劑對小鼠進行了治療，同時也通過手術切除了小鼠的原發(fā)腫瘤。這兩種治療都抑制了癌癥向肺部的擴散，延長了動物的存活時間。
他們測試的其中一種療法是ralimetinib，這是一種實驗性癌癥藥物，在治療原發(fā)性腫瘤方面的表現(xiàn)不佳。但初步試驗表明，它是相對安全的，這表明它可能是抗癌武器庫中的一種特殊彈藥，抑制了原發(fā)腫瘤的擴散能力。
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