Cell出乎意料新發(fā)現(xiàn)：原來(lái)是這種“瀕死體驗(yàn)”讓癌細(xì)胞惡化

來(lái)源：生物通作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2022-09-05 10:21:00【大中小】

摘要：圣猶大兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一些癌細(xì)胞是如何在治療中存活下來(lái)并導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)的，以及一種可能阻止這一過(guò)程的方法。

圣猶大兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些癌細(xì)胞是如何欺騙治療導(dǎo)致的細(xì)胞死亡的。在這種情況下，它們會(huì)持續(xù)存在并導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。這一發(fā)現(xiàn)可能成為通過(guò)抑制癌細(xì)胞獲得這些持久性特征來(lái)防止復(fù)發(fā)的藥物的基礎(chǔ)。

這一研究成果公布在Cell雜志上。

圖1 癌細(xì)胞是如何欺騙治療導(dǎo)致的細(xì)胞死亡（圖源：[1]）

治療后，有時(shí)癌癥復(fù)發(fā)，研究人員知道，一小部分癌細(xì)胞有時(shí)會(huì)產(chǎn)生耐藥性，并在治療后持續(xù)存在。這些“持續(xù)存在”的細(xì)胞可以重新構(gòu)成同一種癌癥的一種更具侵襲性的形式。到目前為止，我們還不清楚這些細(xì)胞最初是如何轉(zhuǎn)變成持久性的。

免疫學(xué)系主任、通訊作者Doug Green博士說(shuō):“對(duì)于癌細(xì)胞來(lái)說(shuō)，沒(méi)有殺死它們的東西會(huì)使它們更強(qiáng)。該領(lǐng)域已經(jīng)開(kāi)始認(rèn)識(shí)到，僅僅是細(xì)胞凋亡(一種細(xì)胞死亡途徑)并不意味著它會(huì)死亡。我們?cè)诟拍钌系娘w躍是，這種“near death experiences”可能是持久性細(xì)胞產(chǎn)生的原因。這是出乎意料的發(fā)現(xiàn)，就像找到了藏寶圖上的一塊你從來(lái)不知道已經(jīng)丟失的東西，新的發(fā)現(xiàn)之路已經(jīng)打開(kāi)了。”

圖2 Halime Kalkavan博士和Doug Green博士（圖源：[1]）
圣猶大兒童研究醫(yī)院提供

瀕死體驗(yàn)

許多治療癌癥的藥物都會(huì)引發(fā)細(xì)胞凋亡。圣猶大大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一個(gè)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵事件，即線粒體中細(xì)胞色素c蛋白的釋放，發(fā)生在持續(xù)細(xì)胞中。以前研究人員認(rèn)為一旦細(xì)胞色素c被釋放到細(xì)胞中，細(xì)胞凋亡就無(wú)法停止。一些細(xì)胞在這一過(guò)程中存活下來(lái)的證據(jù)越來(lái)越多，但尚不清楚存活如何或?yàn)槭裁磿?huì)導(dǎo)致更惡性的癌癥。

研究小組在實(shí)驗(yàn)室中表明，這些持久性細(xì)胞確實(shí)開(kāi)始凋亡，這種瀕死體驗(yàn)是它們存活的關(guān)鍵。研究表明，細(xì)胞色素c的釋放啟動(dòng)了另一個(gè)過(guò)程，可以覆蓋細(xì)胞死亡途徑。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞色素c被釋放時(shí)，持續(xù)細(xì)胞除了凋亡外，還激活了一種被稱(chēng)為綜合應(yīng)激反應(yīng)的途徑。細(xì)胞通常使用應(yīng)激反應(yīng)途徑來(lái)檢測(cè)問(wèn)題并修復(fù)它。在持續(xù)性細(xì)胞中，應(yīng)激反應(yīng)途徑停止細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)延長(zhǎng)生存的基因表達(dá)。

Green說(shuō):“這種持續(xù)存在的現(xiàn)象是由參與線粒體凋亡途徑而不死亡的‘瀕死體驗(yàn)’造成的。”“我們發(fā)現(xiàn)，持久細(xì)胞的生成需要一個(gè)過(guò)程，導(dǎo)致細(xì)胞色素c的釋放，但細(xì)胞不是凋亡，而是存活下來(lái)，成為持久細(xì)胞。實(shí)際上，這些細(xì)胞經(jīng)歷了‘凋亡失敗’。”

同時(shí)促進(jìn)存活和抑制凋亡也可能解釋為什么持久細(xì)胞對(duì)除用于治療癌癥的原始藥物外的其他治療產(chǎn)生耐藥性。雖然這些治療有不同的作用機(jī)制，但大多數(shù)藥物最終都會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。由于凋亡被抑制，這些持久性細(xì)胞對(duì)癌癥治療有普遍的耐藥性。

圖3 瀕死性細(xì)胞色素C的釋放促成持久耐藥性細(xì)胞

潛在的藥物靶點(diǎn)

這項(xiàng)研究可以為通過(guò)干擾應(yīng)激反應(yīng)中的關(guān)鍵蛋白質(zhì)來(lái)預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的藥物提供基礎(chǔ)。

在持續(xù)性細(xì)胞中，應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白激活轉(zhuǎn)錄因子4 (ATF4)的增加。ATF4是應(yīng)激反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，導(dǎo)致促進(jìn)細(xì)胞死亡的蛋白質(zhì)的消除和促進(jìn)生存的基因的上調(diào)。由ATF4引起的基因表達(dá)變化似乎對(duì)持久細(xì)胞至關(guān)重要。如果ATF4被敲除或抑制，癌細(xì)胞就無(wú)法抵抗最初的癌癥治療。當(dāng)激活A(yù)TF4的蛋白質(zhì)，血紅素調(diào)節(jié)抑制劑(HRI)被移除或抑制時(shí)，也會(huì)發(fā)生同樣的情況。

研究小組發(fā)現(xiàn)，在他們的持續(xù)細(xì)胞中受ATF4調(diào)控的基因在化療后存活的患者的癌細(xì)胞中也受到類(lèi)似的調(diào)控，這表明這一過(guò)程發(fā)生在癌癥治療過(guò)程中。

持續(xù)形成的模式

研究人員提出了一個(gè)模型如何形成持久者。當(dāng)癌癥受到促凋亡藥物的作用時(shí)，細(xì)胞色素c被釋放到細(xì)胞中。這就開(kāi)始了細(xì)胞凋亡的過(guò)程。同時(shí)，HRI蛋白被細(xì)胞色素c激活，作為應(yīng)激反應(yīng)途徑的一部分。HRI反過(guò)來(lái)又導(dǎo)致更多ATF4表達(dá)。然后ATF4將細(xì)胞從死亡狀態(tài)變?yōu)榇婊顮顟B(tài)。研究人員能夠證明，他們?nèi)斯ふT導(dǎo)的持續(xù)細(xì)胞比原始癌細(xì)胞更具攻擊性，在小鼠模型中形成更多的菌落，與復(fù)發(fā)性腫瘤的轉(zhuǎn)移性質(zhì)相匹配。

參考資料：

[1]Sublethal cytochrome c release generates drug-tolerant persister cells