Cell子刊綜述：“餓死”癌細(xì)胞，氨基酸消耗療法的途徑與挑戰(zhàn)

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-04-09 09:33:00【大中小】

在過去數(shù)十年間，化學(xué)療法的進(jìn)步以及免疫療法、靶向療法的問世顯著提高了癌癥患者的存活率，然而對(duì)于部分癌癥患者而言，隨之而來的“后遺癥”嚴(yán)重影響著生活質(zhì)量。因此，如何降低癌癥療法的副作用、改善患者生活質(zhì)量成為科學(xué)家們長(zhǎng)期關(guān)注的焦點(diǎn)。

與正常細(xì)胞不同，癌細(xì)胞能夠無限增殖并破壞正常的細(xì)胞組織。為了滿足增殖的需求，癌細(xì)胞會(huì)提高代謝效率，汲取更多養(yǎng)分，而作為重要能量來源的氨基酸無疑是癌細(xì)胞發(fā)展的一大核心支撐，這也為人們阻止癌癥進(jìn)展提供了切入口。上世紀(jì)50年代，氨基酸不平衡(amino acid imbalance,AAI)概念的提出拉開了人們探索改變氨基酸攝入以影響癌癥進(jìn)展的序幕。

近日，荷蘭瑪西瑪公主小兒腫瘤中心的研究人員在《Cell》子刊《Trends in Endocrinology& Metabolism》（IF：11.641）發(fā)表了一篇題為Amino Acid Depletion Therapies: Starving Cancer Cells to Death的綜述性文章，闡述了當(dāng)前腫瘤特異性氨基酸依賴背后的生物學(xué)原理，以及利用癌細(xì)胞的這一“軟肋”改善現(xiàn)有的癌癥療法的思路。

氨基酸消耗療法的靶標(biāo)

腫瘤細(xì)胞氨基酸代謝途徑的改變往往由多種信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄因子共同驅(qū)動(dòng)。目前，靶向氨基酸代謝的方法可從抑制氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體、氨基酸生物合成以及氨基酸消耗等方面展開。這篇綜述文章主要探討了氨基酸消耗療法的不同靶標(biāo)及臨床應(yīng)用挑戰(zhàn)。

天冬酰胺

迄今為止，天冬酰胺（Asn）是氨基酸消耗療法中最成功和考證最多的靶標(biāo)，尤其是在小兒急性淋巴細(xì)胞白血病，天冬酰胺酶（ASNase）的引入大大提高了治愈率。不僅如此，2018年，發(fā)表在《Nature》和《Cell metabolism》的兩項(xiàng)研究表明，Asn能夠刺激谷氨酰胺的生物合成，高水平的Asn甚至能促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，后者是驅(qū)動(dòng)癌癥轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。

谷氨酰胺

谷氨酰胺（Gln）是機(jī)體內(nèi)含量最多的游離氨基酸，可經(jīng)谷氨酰胺酶(GLS)催化轉(zhuǎn)化為谷氨酸，為腫瘤細(xì)胞能量代謝提供關(guān)鍵能源。研究表明，由c-Myc或KRAS驅(qū)動(dòng)的腫瘤十分依賴于外源性Gln，GLS的藥理抑制在三陰性乳腺癌（TNBC）、急性髓系白血病（AML）以及非小細(xì)胞肺癌中均展現(xiàn)了出色的成效。目前，已經(jīng)有一款GLS抑制劑進(jìn)入了針對(duì)血液瘤和實(shí)體瘤的2期臨床階段。

精氨酸

精氨酸（Arg）是氨基酸類化合物，可由谷氨酰胺(Gln)和脯氨酸(Pro)合成。在營(yíng)養(yǎng)缺陷型腫瘤中，精氨酸的缺失誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的自噬和凋亡，而正常細(xì)胞卻能夠在這種狀態(tài)下存活。通過施用人精氨酸酶（ARGase）或細(xì)菌精氨酸脫亞胺酶來促進(jìn)Arg消耗，正在復(fù)發(fā)/難治性癌癥的未成年患者帶來抗癌曙光。

蛋氨酸

蛋氨酸（Met）是構(gòu)成人體的必需氨基酸之一，也是人體內(nèi)最重要的甲基供體，影響著生物合成與代謝。正因如此，這類物質(zhì)是氨基酸消耗療法的主要候選靶標(biāo)，尤其是在表觀遺傳修飾突變驅(qū)動(dòng)的腫瘤中。小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，限制Met攝入能夠阻止三陰性乳腺癌、結(jié)直腸癌、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等腫瘤的生長(zhǎng)，并抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，2002年《Nutrition and Cancer》發(fā)布的一項(xiàng)初步臨床研究進(jìn)一步證明了該方法的臨床安全性。

絲氨酸

絲氨酸是一種依賴于食物攝入的非必需氨基酸，在脂肪和脂肪酸的新陳代謝及肌肉的生長(zhǎng)中發(fā)揮著作用。腫瘤能夠利用絲氨酸生物合成途徑，通過控制相關(guān)酶的表達(dá)來減少對(duì)外源供應(yīng)的依賴。臨床前研究表明，限制絲氨酸和甘氨酸攝入能夠顯著抑制腸道癌和淋巴瘤小鼠中腫瘤細(xì)胞的增殖。

半胱氨酸

半胱氨酸是為數(shù)不多的含硫氨基酸之一，對(duì)氧化還原穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。小鼠實(shí)驗(yàn)證明，Cys的耗竭能夠減少前列腺癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病的癌細(xì)胞增殖，提高小鼠存活率。

影響氨基酸干預(yù)效果的因素

不同的干預(yù)策略

盡管消耗氨基酸是一種潛在的抗腫瘤策略，但是在某些情況下，增加特定氨基酸的豐度可能具有抗腫瘤作用。2020年《Nature Communications》的一篇文章指出，補(bǔ)充谷氨酰胺能夠通過影響表觀遺傳重編程來阻斷黑色素瘤的生長(zhǎng)，2018年《Nature》的一篇文章則指出補(bǔ)充組氨酸提高了白血病異種移植模型對(duì)甲氨蝶呤的敏感性。

腫瘤的位置

氨基酸干預(yù)對(duì)腫瘤發(fā)展的影響，不僅與腫瘤的類型有關(guān)，還取決于包括腫瘤位置在內(nèi)的外部因素。在原發(fā)或轉(zhuǎn)移部位，腫瘤細(xì)胞的代謝和營(yíng)養(yǎng)需求存在差異，例如當(dāng)乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到肺部時(shí)，會(huì)上調(diào)絲氨酸生物合成，以支持雷帕霉素復(fù)合物1（mTORC1）生長(zhǎng)信號(hào)。

免疫監(jiān)視

T淋巴細(xì)胞是人體對(duì)抗癌細(xì)胞的“主力軍”，然而不幸的是，癌細(xì)胞在“搶奪”氨基酸方面比T細(xì)胞更勝一籌，從而影響人體免疫監(jiān)測(cè)效果。從這個(gè)角度而言，氨基酸消耗療法會(huì)削弱免疫細(xì)胞的功能。不過，一些研究已經(jīng)證實(shí)，某些氨基酸的消耗具有免疫刺激作用，能夠進(jìn)一步提高免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

氨基酸消耗療法的前景及挑戰(zhàn)

在與不同的癌癥療法協(xié)同使用時(shí)，氨基酸消耗的策略能夠進(jìn)一步提高“搭檔”的“威力”。當(dāng)與化學(xué)療法聯(lián)用時(shí)，消耗氨基酸可誘導(dǎo)正常細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期停滯階段，使其免受化療的傷害并加大對(duì)癌細(xì)胞的打擊力度。另外，氨基酸消耗療法或許有助于抵消藥物耐藥性的細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制，降低患者對(duì)化療藥物的依賴性。

現(xiàn)有文獻(xiàn)中關(guān)于氨基酸消耗療法與化學(xué)療法的藥物組合

當(dāng)然，氨基酸消耗的方法同樣面臨耐藥性的問題。不夠有效的氨基酸耗竭可能僅僅將腫瘤細(xì)胞維持在細(xì)胞靜止?fàn)顟B(tài)，一旦終止治療，腫瘤細(xì)胞會(huì)卷土重來。另外，腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞也可能影響氨基酸的利用率。

相較于其他療法，氨基酸消耗療法更加安全，對(duì)正常細(xì)胞的傷害更小。在這一療法廣泛應(yīng)用于臨床之前，仍需探索不同癌細(xì)胞對(duì)氨基酸的代謝敏感性。同時(shí)，由于單一療法帶來的抗藥性，未來氨基酸消耗療法與靶向藥物聯(lián)用可能是一種潛在的抗癌策略。


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