揭秘溶酶體關鍵酶 PLA2G15：靶向治療溶酶體疾病的新希望

來源：作者：人氣：-發表時間：2025-05-08 13:12:00【大中小】

摘要：研究人員發現 PLA2G15是BMP水解酶，靶向它可改善尼曼-匹克病（NPC1）病理

在細胞的微觀世界里，溶酶體就像勤勞的 “清潔工”，負責分解代謝脂質等生物分子，維持細胞和機體的穩定。其中，雙（單酰甘油）磷酸（BMP）作為溶酶體內小泡的主要脂質成分，在脂質代謝中扮演著重要角色。然而，目前關于 BMP 的代謝機制卻迷霧重重。一方面，雖然已經發現了溶酶體BMP 合成酶，但 BMP 在溶酶體內如何降解、哪些酶參與其降解過程，這些關鍵問題一直沒有答案。另一方面，BMP 代謝失衡與多種人類疾病密切相關，如神經退行性疾病、病毒感染、癌癥等，卻缺乏有效的針對性治療手段。因此，深入探究 BMP 的代謝機制，尋找潛在的治療靶點，成為科研人員亟待攻克的難題。為了解開這些謎團，來自美國斯坦福大學（Stanford University）等機構的研究人員展開了一系列研究。他們的研究成果發表在《Nature》雜志上，為溶酶體相關疾病的治療帶來了新的曙光。

研究人員主要采用了基因編輯、脂質組學分析、酶活性檢測等技術方法。在基因編輯方面，利用 CRISPR - Cas9 技術構建了 PLA2G15 基因敲除的細胞系和小鼠模型；脂質組學分析則借助靶向和非靶向脂質組學技術，對細胞和組織中的脂質進行定性和定量分析；酶活性檢測通過體外酶促反應和細胞內酶活性測定，研究 PLA2G15 對 BMP 的水解活性。此外，還使用了質譜分析技術來鑒定和定量脂質及代謝產物。研究樣本主要來源于小鼠組織、人胚腎 293T 細胞（HEK293T cells）、HeLa 細胞等。

圖1 PLA2G15是一種靶向干預該酶可改善溶酶體貯積癥的BMP水解酶

下面來看具體的研究結果：

PLA2G15 水解 BMP 脂質：研究人員首先通過體外實驗，用商業 BMP 與腦、肝裂解物孵育，發現 BMP 在酸性和堿性條件下都能被水解，且溶酶體裂解物在酸性 pH 條件下可高效水解 BMP。進一步研究證實，溶酶體磷脂酶 PLA2G15 能夠降解 BMP 脂質，其水解活性可被抑制劑抑制，且 PLA2G15 對不同來源的 BMP 脂質都有顯著水解作用12。

sn2，sn2′ 酰化保護 S，S BMP 免受 PLA2G15 水解：研究發現，BMP 的不同異構體對 PLA2G15 的水解敏感性不同。具有 sn2，sn2′ 酰化位置和 S，S 立體構型的 BMP 對 PLA2G15 的水解具有抗性，而其他異構體則較易被水解。通過動力學研究和分子對接實驗，揭示了 PLA2G15 對不同 BMP 異構體的催化效率差異及結合模式34。

PLA2G15 缺失導致 BMP 積累：通過靶向脂質組學分析，研究人員發現 PLA2G15 缺陷的細胞和組織中，幾乎所有 BMP 種類都顯著增加，補充野生型 PLA2G15 可逆轉這一現象，表明 PLA2G15 在 BMP 水解和穩態維持中起關鍵作用56。

PLA2G15 調節溶酶體脂質代謝：研究表明，PLA2G15 活性影響 BMP 在細胞內的代謝命運，2，2′ BMP 在細胞內可能需要轉化為 3，3′ BMP 才能被有效降解。此外，抑制 PLA2G15 可上調骨髓來源巨噬細胞（BMDMs）中的葡萄糖腦苷脂酶（GCase）活性，減少 NPC1 缺陷患者成纖維細胞中的膽固醇積累78。

靶向 Pla2g15 逆轉 NPC1 缺陷：研究人員構建了 PLA2G15 缺陷小鼠并與 NPC1 缺陷小鼠雜交，發現 PLA2G15 缺失可顯著改善 NPC1 缺陷小鼠的疾病癥狀，包括降低神經絲輕鏈（NfL）、天冬氨酸轉氨酶（AST）和丙氨酸轉氨酶（ALT）等疾病標志物水平，減輕神經病理變化，延長小鼠壽命910。

圖2 PLA2G15能夠水解BMP脂質

綜合上述研究結果，研究人員得出結論：PLA2G15 是一種關鍵的溶酶體 BMP 水解酶，其對 BMP 的水解作用受到 BMP 的酰化位置和立體構型影響。PLA2G15 在維持 BMP 穩態和調節溶酶體脂質代謝中起重要作用，靶向抑制 PLA2G15 可增加 BMP 濃度，改善 NPC1 等溶酶體相關疾病的病理癥狀，為這些疾病的治療提供了新的潛在靶點和治療策略。該研究解決了長期以來關于 BMP 在溶酶體中代謝機制的爭議，明確了 PLA2G15 作為 BMP 水解酶的關鍵作用，為深入理解溶酶體脂質代謝調控機制提供了重要依據。同時，其發現靶向 PLA2G15 對溶酶體疾病的治療潛力，為開發新型治療方法奠定了理論基礎，有望為廣大溶酶體疾病患者帶來新的希望。

參考資料

[1] Intracellular protein editing enables incorporation of noncanonical residues in endogenous proteins