細(xì)胞表面的RNA結(jié)合蛋白是對(duì)抗癌癥的關(guān)鍵

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2025-04-25 14:13:00【大中小】

摘要：在急性髓性白血?。ˋML）細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了一種易于藥物治療的靶點(diǎn)——在多個(gè)體內(nèi)模型中，單克隆抗體抑制了白血病，沒(méi)有明顯的副作用。

2021年，由Ryan Flynn醫(yī)學(xué)博士和他的導(dǎo)師、諾貝爾獎(jiǎng)得主Carolyn Bertozzi博士領(lǐng)導(dǎo)的研究，揭開(kāi)了生物學(xué)的新篇章，描繪了細(xì)胞表面上一種新的參與者：glycoRNAs。最近在《細(xì)胞》雜志上，F(xiàn)lynn和他的同事們擴(kuò)展了這一發(fā)現(xiàn)，他們發(fā)現(xiàn)糖RNA在細(xì)胞表面與RNA結(jié)合蛋白形成高度組織化的簇。這些簇似乎調(diào)節(jié)細(xì)胞與環(huán)境之間的通訊。

現(xiàn)在，在《自然生物技術(shù)》雜志上，弗林在波士頓兒童醫(yī)院和丹娜-法伯/波士頓兒童癌癥和血液疾病中心的干細(xì)胞項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)展示了這種新發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)的第一個(gè)應(yīng)用：對(duì)抗癌癥。

圖1 通過(guò)靶向細(xì)胞表面RNA結(jié)合蛋白治療急性髓系白血病模型

由Konstantinos Tzelepis博士和Maria Eleftheriou博士領(lǐng)導(dǎo)的劍橋（英國(guó)）干細(xì)胞研究所的合作者表明，細(xì)胞表面的一種rna結(jié)合蛋白NPM1可能是治療急性髓性白血?。ˋML）和實(shí)體腫瘤的有效選擇性靶點(diǎn)。

靶向NPM1蛋白

AML是一種快速進(jìn)展的血癌，由于其許多驅(qū)動(dòng)途徑對(duì)非癌細(xì)胞（包括血液干細(xì)胞）也是必需的，因此很難靶向治療。弗林說(shuō)：“這種疾病可能對(duì)現(xiàn)有的藥物不敏感，或者患者可能太虛弱而無(wú)法接受傳統(tǒng)的治療，因?yàn)槎拘蕴摺?rdquo;

他和他的同事將注意力集中在NPM1上，因?yàn)镹PM1基因的突變與成人AML密切相關(guān)——大約60%的病例不是由染色體異常引起的。雖然NPM1通常存在于細(xì)胞內(nèi)，但Flynn、Tzelepis及其同事發(fā)現(xiàn)，在惡性AML細(xì)胞中，NPM1出現(xiàn)在細(xì)胞表面。

“與健康細(xì)胞相比，白血病細(xì)胞的細(xì)胞表面NPM1的數(shù)量高出十倍以上，”弗林說(shuō)。“它在我們觀察的幾乎每個(gè)患者的細(xì)胞中都非常強(qiáng)烈地表達(dá)。癌癥和健康血液干細(xì)胞之間的差異超過(guò)100倍；正常的造血干細(xì)胞表面幾乎沒(méi)有NPM1。”

因?yàn)镹PM1是一種表面標(biāo)記物，所以用簡(jiǎn)單的方法就可以很容易地檢測(cè)到，并且可以提供一種監(jiān)測(cè)患者的方法。但NPM1位于細(xì)胞表面的真正好處在于，它可以很容易地被廣泛使用的藥物（如抗體）靶向。

使用靶向NPM1的單克隆抗體，研究人員在多種AML體內(nèi)模型中發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)大的抗腫瘤活性，而非癌性血細(xì)胞和干細(xì)胞則幸免。在四種不同的白血病小鼠模型中，抗體中和AML并延長(zhǎng)生存期，沒(méi)有明顯的毒性。

最令人興奮的是，抗體有效地靶向骨髓樣本和小鼠模型中的白血病干細(xì)胞。弗林說(shuō)：“這是至關(guān)重要的，因?yàn)樯贁?shù)白血病干細(xì)胞可以使癌癥再生，即使它看起來(lái)已經(jīng)被根除了。”

圖2 全長(zhǎng)NPM1與其他RNA結(jié)合蛋白在細(xì)胞表面形成納米簇

其他癌癥呢？

靶向NPM1的潛在益處可能擴(kuò)展到其他癌癥。該團(tuán)隊(duì)測(cè)試了47個(gè)人類和小鼠實(shí)體瘤模型，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)細(xì)胞表面都有不同程度的NPM1。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，靶向細(xì)胞表面NPM1的單克隆抗體可能對(duì)某些實(shí)體腫瘤有效，包括前列腺癌和結(jié)直腸癌。

弗林實(shí)驗(yàn)室的醫(yī)學(xué)博士本森·喬治（Benson George）是這篇新論文的第一作者之一，他說(shuō)：“尋找對(duì)惡性腫瘤特異性的細(xì)胞表面靶點(diǎn)，但對(duì)健康組織卻沒(méi)有影響，這是免疫腫瘤學(xué)長(zhǎng)期追求的目標(biāo)。”“許多癌癥缺乏已知的分子手柄，可以安全地利用這些手柄向免疫系統(tǒng)發(fā)出攻擊信號(hào)。結(jié)腸直腸癌就是一個(gè)很好的例子，它的發(fā)病率正在上升。”

劍橋（英國(guó)）干細(xì)胞研究所的合作者Konstantinos Tzelepis說(shuō)：“新型癌癥療法的發(fā)展在很大程度上取決于新的癌癥生物學(xué)的發(fā)現(xiàn)。”“我很高興我們的合作發(fā)現(xiàn)了一種有前途的生物技術(shù)方法，可以針對(duì)未滿足醫(yī)療需求的癌癥。我們的目標(biāo)是更好地理解并加速將這些新抗原轉(zhuǎn)化為新的有效治療方法。”

在未來(lái)的工作中，研究小組計(jì)劃研究為什么細(xì)胞會(huì)將NPM1帶到表面，并探索glycoRNA和rna結(jié)合蛋白簇是否含有其他與癌癥相關(guān)的靶向分子。

“我們假設(shè)將NPM1帶到細(xì)胞表面在某種程度上對(duì)腫瘤有益，這確實(shí)是一類新的腫瘤抗原。”

參考資料

[1] Treatment of acute myeloid leukemia models by targeting a cell surface RNA-binding protein