重大發現！阿爾茨海默病患者來源的高分子量 tau 蛋白如何 “破壞” 海馬神經元？

來源：作者：人氣：-發表時間：2025-04-30 10:58:00【大中小】

摘要：研究人員圍繞 AD 患者來源的高分子量 tau 對海馬神經元的影響展開研究。

在阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的神秘世界里，大腦中的 β - 淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊和 tau 神經原纖維纏結（NFTs）一直是研究的焦點。然而，tau 病理的負擔、空間分布和區域特異性與疾病相關的認知障礙最為密切相關。近年來，越來越多的證據表明，可溶性 tau，而非纏結，與患者的臨床進展速率最為相關。在小鼠模型中，抑制可溶性 tau 的干預措施能夠恢復網絡和記憶功能。盡管如此，可溶性 tau 損害神經元功能的潛在機制仍然是個謎。

記憶的形成和存儲與海馬體密切相關，海馬體中的神經元就像一個個 “信息處理器”，它們通過特殊的方式傳遞和處理信息。其中，海馬錐體細胞不僅能通過單個動作電位（spikes）傳遞信息，還能以復雜的爆發式放電（burst firing）模式進行信息交流。爆發式放電在增強信息傳遞可靠性、提高信息內容、促進與活動相關的突觸可塑性等方面發揮著關鍵作用，對記憶引導的行為至關重要。例如，學習能夠增強大腦皮層和海馬體中的爆發式放電，而且這種放電模式對于基于海馬體的學習任務來說是必不可少的。在網絡層面，海馬體中的神經元爆發式放電在空間導航和記憶過程中支持 theta 節律計算，也是神經元離線重放（offline neuronal replay）的一個重要特征，這對于記憶鞏固和其他認知操作（如決策和推理）至關重要。

圖1 阿爾茨海默病tau蛋白損害海馬神經元

為了揭開 AD 相關病理，尤其是特定種類的可溶性人類 tau，對海馬體 CA1 區神經元爆發式放電的影響這一謎題，來自英國倫敦大學學院（University College London）、美國哈佛醫學院（Harvard Medical School）等多個研究機構的研究人員展開了深入研究。他們的研究成果發表在《Cell》雜志上，為我們理解 AD 的發病機制帶來了新的曙光。

研究人員運用了多種關鍵技術方法。在動物實驗方面，他們使用了 AD 小鼠模型，包括 APP/PS1-rTg4510、APP/PS1、rTg4510 和 PS19 小鼠等，并對這些小鼠進行體內 Neuropixels 記錄和膜片鉗記錄。在人類樣本研究中，他們獲取了 AD 患者和健康對照的人類大腦組織，從 AD 患者大腦中分離出高分子量 tau（HMW tau），并在野生型小鼠的海馬切片上進行全細胞膜片鉗記錄。同時，他們還運用了免疫組化分析、蛋白質印跡（Western blot）等技術來檢測相關蛋白的表達和含量。

圖2 在同時表達β淀粉樣蛋白（Aβ）和tau病理的APP/PS1-rTg4510小鼠模型中存在簇狀放電受抑制現象

研究結果如下：

AD 病理損害海馬神經元的爆發式放電：研究人員通過對 9 個月大的 APP/PS1-rTg4510 小鼠（同時積累 Aβ 和 tau 病理）和野生型（WT）小鼠進行體內 Neuropixels 記錄，發現 APP/PS1-rTg4510 小鼠海馬 CA1 區神經元的爆發式放電顯著減少。具體表現為，APP/PS1-rTg4510 小鼠神經元的峰間間隔（ISI）分布中，2 - 6ms 的爆發內 ISI 峰值消失，爆發指數（burst index）顯著降低。而且，這種小鼠的靜息態神經元放電率也降低，且主要是由于爆發式放電的減少，而非單個動作電位放電的變化。此外，APP/PS1-rTg4510 小鼠高頻振蕩波紋（ripple）事件的發生率顯著降低，對 ripple 事件的爆發式放電反應也明顯受到抑制。

CA1 神經元的爆發式放電受損與 tau 相關：通過比較 APP/PS1（僅 Aβ 病理）、rTg4510（僅 tau 病理）、APP/PS1-rTg4510 小鼠和 WT 小鼠的神經元放電情況，發現 rTg4510 小鼠神經元的放電模式與 APP/PS1-rTg4510 小鼠相似，都存在爆發式放電減少的現象，而 APP/PS1 小鼠神經元的爆發式放電則有所增加。這表明 tau 病理是導致 CA1 神經元爆發式放電受損的主要原因。進一步研究發現，tau 病理還會導致神經元放電與網絡振蕩活動的同步性受損，theta - PLV 峰值幅度和 theta - gamma 耦合顯著降低，且這些指標與爆發指數呈正相關。

爆發式放電受損與 CaV2.3 鈣通道表達減少有關：對 2 - 3 個月大的 rTg4510 小鼠（此時可溶性 tau 水平升高，但 tau 纏結不明顯）進行體內全細胞膜片鉗記錄，發現其海馬 CA1 錐體神經元的爆發式放電減少。免疫組化分析顯示，rTg4510 小鼠神經元中 CaV2.3 鈣通道的表達顯著降低，而 NMDA 受體亞基 NR1 的表達在此時沒有明顯差異。通過給予 rTg4510 小鼠多西環素（Dox）抑制可溶性 tau 的產生，發現 CaV2.3 鈣通道的表達增加，且 HMW tau 水平降低與更快、更復雜的爆發式放電事件的概率增加相關。

AD 患者來源的 HMW tau 抑制海馬神經元的爆發式放電：從 AD 患者大腦中分離出 HMW tau，并將其添加到野生型小鼠海馬切片的 CA1 錐體神經元的記錄電極內。結果發現，10nM 的 HMW tau 能夠顯著減少神經元的爆發式放電事件，但對單個動作電位沒有影響。而低分子量（LMW）tau、免疫耗盡 tau 的組分以及重組 tau 都沒有這種抑制作用。

研究結論和討論部分指出，該研究揭示了人類 tau 在單神經元水平上的病理生理影響，即抑制海馬 CA1 區的復雜爆發式放電，這是記憶引導認知的關鍵細胞機制。tau 導致的爆發式放電受損會損害與這種放電模式密切相關的電路機制，其機制與 CaV2.3 通道的顯著下調有關，而 tau 抑制可以改善這種下調。研究還確定了可溶性 HMW tau 是導致海馬神經元爆發式放電能力顯著降低的主要原因，無論是在小鼠模型還是從 AD 患者大腦中分離出的 HMW tau 都有這種作用。這一發現為解釋 HMW tau 與 AD 臨床進展速率密切相關提供了細胞層面的解釋，也為 AD 的治療提供了潛在的新靶點，即降低細胞內 HMW tau 水平或恢復神經元的爆發式放電，如通過調節 CaV2.3 通道。不過，該研究也存在一定的局限性，如體外膜片鉗實驗僅使用了一位 AD 患者的大腦提取物，HMW tau 調節 CaV2.3 表達的具體機制尚未研究等，未來還需要進一步深入探索。

參考資料

[1]Alzheimer’s disease patient-derived high-molecular-weight tau impairs bursting in hippocampal neurons