HIV疫苗蹣跚前行 研究逐漸轉向非傳統疫苗
2008年的諾貝爾醫學獎由發現HPV和HIV的3位科學家共同獲得。發現HIV的兩位法國科學家弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西和呂克·蒙塔尼,自1981年艾滋病這種新的免疫缺陷性疾病剛有報道之時,就開始了對HIV的研究。他們從早期獲得性免疫缺陷綜合征患者腫大的淋巴結中分離出細胞,并在實驗室中進行培養,在這些細胞中發現了逆轉錄酶的跡象,從而確定了是逆轉錄酶病毒感染。
到1984年,他們從性傳播感染、血友病患者、母嬰傳播以及輸血感染的患者中都分離出了這種病毒。自此以后,科學家證明了HIV感染是導致艾滋病的確切原因。
1 與眾不同的HIV感染
到今天,艾滋病的流行已經進入了第3個十年,對HIV感染的治療已經取得了非常大的成功。但是,艾滋病仍然在風行,2007年新感染艾滋病患者有270 萬。經驗證明,預防病毒感染的傳播和流行,最為有效的方法就是接種疫苗。但是直到如今,人們對HIV疫苗仍然琢磨不透,不斷遭遇著失敗,甚至讓研究者一度懷疑HIV疫苗是否還有希望。
雖然許多病毒感染能導致嚴重的疾病,甚至會使感染者在數天至數周內死亡,但是感染也會誘導機體產生保護性的免疫反應,不僅可以控制感染并且可以清除病毒,而且會對此后同樣的病毒感染產生免疫。疫苗的開發也是基于同樣的理論。
但是HIV感染卻與一般的感染大不相同。人體針對HIV的自然免疫反應非常不充分,一旦HIV感染發生,人體是無法將其清除的。而且無一例外,HIV一旦發生就持續進展,沒有人可以自愈。不像其他的病毒感染以后,人體的免疫系統能夠產生抗體,HIV會迅速整合到宿主細胞的DNA,甚至在某些細胞中是潛伏著的,免疫系統根本發現不了。而且潛伏發生于感染的極早期,也就是感染發生后的數天至數周,雖然此時HIV比較容易被免疫系統清除,但是這個時間窗太窄了。一旦HIV潛伏下來,即使患者接受更長時間的高效抗逆轉錄病毒治療,也是無濟于事了。
HIV的易變性以及遺傳差異(比其他病毒要復雜的多)也是免疫反應難以逾越的障礙。HIV外部的包膜蛋白是中和抗體的重要靶點,但是到機體能夠產生針對這一靶點的抗體時,包膜蛋白已經發生了變異,新產生的抗體已經無法將其中和了。新的抗體雖然不斷在產生,但是蛋白也一直在發生著變異,從而可以使病毒逃避免疫系統的攻擊。此外,雖然大量的中和抗體能夠持續在體內存在,即使病毒不斷變異也有可能將其中和,但是在體內中和抗體非常少,而且很難產生,因為抗原似乎戴上了一層面具,免疫系統無法識別并產生反應。
2 命運多舛的HIV疫苗
最初,由VaxGen公司開發的疫苗AIDSVax,是HIV外膜糖蛋白 gp120的重組體,雖然采用了乙肝疫苗的成功經驗,但是在志愿者中進行的試驗表明,該疫苗不能預防感染的發生,顯然,AIDSVax不能誘導產生廣譜的中和抗體。還有一種組合疫苗,先給予基礎劑量的vCP1521(一種重組的金絲雀痘病毒載體,Sanofi Pasteur公司開發),再同時給予加強劑量的病毒載體以及VaxGen公司的AIDSVax,從而可以既能誘導T細胞,又能誘導抗體的產生,這種疫苗目前正在泰國進行大規模的臨床試驗,其結果有望在2009年底公布。
一種成功的疫苗,應該能同時誘導產生廣譜的中和抗體以及細胞毒性T淋巴細胞。由于前者還存在很大的困難,所以現在有幾種研發中的疫苗是誘導細胞毒性T淋巴細胞的。在非人類的靈長類動物模型中發現,這類的疫苗雖然不能預防感染,但是能控制病毒的水平,減少早期胃腸道相關淋巴組織中CD4+T細胞的破壞,并延緩疾病的進展。此外,如果人類在HIV暴露之前就接種該疫苗,可能能夠減低感染的程度,因為疫苗能夠降低病毒的水平,而且,二代傳播的風險也可能會降低。但是有幾點必須注意。
首先,“T細胞疫苗”是否對人類的HIV有作用,尚未得到證明。到目前為止,只有一種T細胞疫苗進行過人體試驗,即Merck公司的MRKAd5 HIV-1(gag、pol、nef)三價疫苗。共進行了兩項臨床研究,第一項是STEP研究(臨床試驗注冊號:NCT00095576),是在北美、南美、加勒比海和澳大利亞進行的;第二項是Phambili研究(NCT00413725),在南非進行的。由于STEP研究的數據表明,該三價疫苗不能預防HIV感染,也不能降低接種疫苗的志愿者感染HIV后的病毒水平,所以兩項研究均不得不提前中止。出乎意料的是,對STEP研究中的數據進行析因分析還發現,接種疫苗者新發HIV感染甚至還高于安慰劑組。接種者當中,HIV感染的相對風險最高的,是在入組時未割過包皮,而且先天性獲得了病毒載體.
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