單細胞多組學解析大B細胞淋巴瘤微環境原型及其臨床關聯性

來源：作者：人氣：-發表時間：2025-06-19 10:50:00【大中小】

摘要：研究通過單細胞核多組學測序對217例大B細胞淋巴瘤微環境進行系統性解析

大B細胞淋巴瘤（LBCL）是一組高度異質性的惡性腫瘤，其復雜的腫瘤微環境（LME）在疾病發生和治療抵抗中起關鍵作用。本研究采用單細胞核多組學測序（snMultiome）技術，對232例LBCL樣本（包括217例腫瘤和15例對照）進行RNA-seq和ATAC-seq聯合分析，構建了迄今最全面的LBCL微環境圖譜。研究團隊通過非負矩陣分解（NMF）聚類，首次定義了三種微環境原型（LymphoMAPs），并揭示了它們與分子特征、細胞互作和臨床預后的深度關聯。

圖1 大B細胞淋巴瘤微環境原型特征圖譜

微環境原型的發現與特征

FMAC原型以癌癥相關成纖維細胞（CAF）和腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的富集為標志，表現出顯著的T細胞缺失。CAF高表達TGF-β響應基因（如LRRC15 ），實驗證實TGF-β可誘導成纖維細胞向CAF轉化。LN原型則保留了淋巴結結構特征，富含濾泡樹突細胞（FDC）和記憶T細胞，其微環境通過IL-7等細胞因子支持T細胞存活。TEX原型以CD8+ T細胞耗竭（高表達TOX、PDCD1）和超活化巨噬細胞（高表達SLAMF7）為特征，存在IFNγ-PD-L1雙向激活環路。

細胞互作機制解析

通過CellPhoneDB和NicheNet分析，研究發現：

FMAC中TGF-β由內皮細胞和巨噬細胞分泌，驅動CAF活化并形成物理屏障排斥T細胞；

LN中MRC細胞通過CCL21/IL-7等因子招募并維持T細胞；

TEX中耗竭T細胞分泌IFNγ誘導巨噬細胞超活化，后者通過PD-L1等抑制性分子進一步加劇T細胞耗竭。體外實驗證實，IFNγ處理可顯著上調巨噬細胞PD-L1表達。

圖2 基于單細胞核多組學分析的研究設計與細胞類型概覽

臨床與分子關聯

FMAC原型在雙重打擊淋巴瘤（DHL）中占比達48%，且與高國際預后指數（IPI）、短診斷-治療間隔（DTI）相關；LN原型則多見于低IPI的淋巴結病變。在CAR-T治療中，ZUMA-7試驗數據顯示TEX原型患者12個月無事件生存率僅39%，顯著低于LN原型的71%。值得注意的是，FMAC原型對化療耐藥但對CAR-T部分敏感，而TEX原型對兩種治療均反應不佳。

研究意義與展望

該研究提出的LymphoMAPs框架為理解LBCL異質性提供了新維度，其揭示的TGF-β/IL-7/IFNγ關鍵通路為聯合靶向治療（如TGF-β抑制劑+CAR-T）提供了理論依據。研究者開發的LymphoMapR分類工具（GitHub開源）可實現基于RNA數據的原型預測，有望指導臨床治療決策。未來需進一步探索微環境原型在治療過程中的動態演變及其與免疫治療毒性的關聯。

參考資料

[1] Large B cell lymphoma microenvironment archetype profiles