Science子刊：擊敗耐藥性，根除癌細胞！無復發、無轉移的乳腺癌新藥重磅出爐

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-07-27 12:51:00【大中小】

乳腺癌，女性頭號健康殺手，在全球女性中的發病率和死亡率均列惡性腫瘤第一位。在乳腺癌患者中，約75%患有雌激素受體α(estrogen receptorα，ERα)陽性乳腺癌，這類癌癥目前不可治愈，即使已經有內分泌療法降低其復發率與死亡率，也仍有部分腫瘤細胞有機會存活下來，從而導致原發性腫瘤出現新發或獲得性耐藥，誘發轉移癌。

目前，耐藥ERα陽性乳腺癌的治療仍然是主要的臨床挑戰，大多數轉移癌患者會在7年內復發。同時，其免疫治療大多不成功，因此，在缺乏替代治療方法的情況下，轉移性ERα陽性乳腺癌仍是目前的未滿足醫療需求。

近日，轉移性ERα陽性乳腺癌的臨床治療研究獲得了重大新進展。美國伊利諾伊大學香檳分校的研究團隊在 Science Translational Medicine 發表最新研究 A small-molecule activator of the unfolded protein response eradicates human breast tumors in mice ，研究指出，此次研究發現的新型分子化合物 ErSO 能與乳腺癌細胞上的雌激素受體結合，增強癌細胞中的a-UPR信號通路，從而保證抗癌藥物更易殺死癌細胞。這一藥物不僅能夠快速清除95%-100%的癌細胞，還能讓癌細胞無法產生耐藥性，抑制癌癥的復發。

DOI: 10.1126/scitranslmed.abf1383

首先，該項研究對ErSO進行了體外試驗，試驗結果表明，ErSO能夠在體外激活預期未折疊蛋白反應（a-UPR），誘導ERα陽性乳腺癌細胞的快速和選擇性壞死。

隨后，研究人員在幾種臨床前原位和轉移小鼠模型上對ErSO進行了體內試驗，這些小鼠模型攜帶著不同的人乳腺癌細胞系異種移植物或患者源性乳腺腫瘤。試驗結果顯示，ErSO對大腫瘤（~300-400mm3）療效顯著，每天給藥ErSO一次（口服，40mg/kg，持續21天），所有病例的腫瘤減輕率均超過90%，6只小鼠中有4只沒有可檢測的腫瘤。而可變劑量的研究表明，每周用ErSO進行一次靜脈注射或口服，在最高劑量下，腫瘤完全消退。

研究人員還對ErSO誘導突變ERα腫瘤消退的能力進行了試驗，他們在小鼠體內使用熒光素酶轉染了含有Y537S或D538G突變的T47D和MCF-7乳腺癌細胞，將小鼠分為TYS-、TDG-、MYS-和MDG-四種模型。經過7-14天的研究，來自四種腫瘤異種移植小鼠模型的綜合數據顯示，39個腫瘤中有38個腫瘤消退在95%以上，其中18個腫瘤已經消退到無法檢測的程度。

接下來，研究人員評估了ErSO是否在TYS-小鼠模型中引起了持久的反應。試驗結果表明，在停止ErSO治療后6個月內，沒有一只小鼠出現腫瘤復發。小鼠在接受次優劑量ErSO治療后，腫瘤表現出接近完全消退，而重新生長的腫瘤對第二個周期的ErSO治療仍然完全敏感，17個復發的腫瘤中有16個消退在95%以上，有11個已消退到無法檢測。

ErSO對四種腫瘤異種移植小鼠模型進行治療后的效果

而為了評估ErSO對異質性、突變型ERα人類乳腺腫瘤的療效，研究人員使用了一種被稱為ST941/HI的激素非依賴性PDX模型。該PDX模型攜帶了ERαY537S突變，是一種低表達ERα陽性腫瘤。經歷了14天的口服ErSO治療后，ST941/HI腫瘤全部消退，10只小鼠中有6只甚至在停止治療30天后未檢測出腫瘤復發。

由于擴散到身體其他部位的腫瘤是導致大多數乳腺癌患者死亡的原因，該項研究也對ErSO根除主要轉移部位腫瘤的能力進行了探索。研究人員在一只尾靜脈注射引起廣泛肺轉移的小鼠身上觀察到，每天口服ErSO，治療7天，小鼠體內腫瘤完全消退，且4個月后無復發。同時，ErSO治療還使得兩只尾靜脈注射異種移植物小鼠的大骨骼和顱骨轉移腫瘤完全消退。這表明，ErSO療法可大大減輕轉移癌負擔。

ErSO能夠快速破壞大多數肺、骨和肝轉移灶，并使腦轉移灶急劇縮小

此次研究中的小分子新藥ErSO，不僅能夠誘導腫瘤消退，防止癌癥復發與轉移，還能夠抑制腫瘤耐藥性的出現。在該項研究中100多只接受ErSO治療的小鼠體內，研究人員均未觀察到ErSO耐藥腫瘤。即使出現復發，復發腫瘤對ErSO的再治療依然完全敏感。相對于抑制劑抗癌療法來說，ErSO小分子通過過度激活腫瘤細胞保護通路以誘導乳腺腫瘤消退可謂是一種全新的抗癌策略，這將為已知靶點的癌癥治療提供新的研究視角。