Nature子刊：首次揭示新冠病毒穿過血腦屏障的分子機制

來源：作者：人氣：-發表時間：2021-09-13 10:35:00【大中小】

在新冠病毒感染者中，除了呼吸系統癥狀外，也可能會出現神經系統疾病，如頭痛、失去嗅覺或味覺、意識障礙，甚至是癲癇、中風等。研究人員也在患者腦組織中發現SARS-COV-2 RNA，在皮質神經元同樣發現病毒。通過人腦類器官也證實新冠病毒具有侵襲神經系統的能力。這些證據說明新冠病毒能夠感染人中樞神經系統，但是病毒如何進入大腦的機制尚未可知。

近日，秦川研究團隊在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy上發表一篇題為：“SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier accompanied with basement membrane disruption without tight junctions alteration”的文章，研究發現受到病毒感染的轉基因小鼠模型的血管壁和血管周圍空間以及腦微血管內皮細胞（BMEC）中存在新冠病毒RNA，進而對新冠病毒穿過血腦屏障（BBB）的機制進行研究。

血腦屏障作為一個由骨髓微血管內皮細胞、周細胞和星形膠質細胞組成的復雜系統，站在阻止病原體進入大腦的第一道防線上。利用熒光原位雜交(FISH)、透射電子顯微鏡(TEM)和免疫染色等病理學技術，證實SARS-CoV-2可能通過BMECs直接感染并伴有MMP9介導的基底膜破壞而跨越血腦屏障，而不影響體內和體外的緊密連接。

在動物模型中，新冠病毒感染腦血管內皮細胞并造成腦損傷。通過S蛋白與ACE2在血管和細胞中的共定位，發現ACE2是病毒通過血腦屏障侵入大腦的受體。透射電鏡顯示病毒樣顆粒出現在小鼠皮質中，并且膠質細胞激活和炎癥細胞因子水平升高。SARS-CoV-2通過破壞基底膜破壞血腦屏障而不影響緊密連接。

首次觀察到SARS-CoV-2在感染SARS-CoV-2的K18hACE2小鼠的血管內皮細胞中的定位和腦內血腦屏障通透性的增加。這些結果表明SARS-CoV-2可以直接感染內皮細胞，上調MMP9以降解基底膜，并通過血腦屏障跨細胞釋放病毒顆粒進入實質。數據表明SARS-CoV-2可能通過跨細胞途徑而不是細胞旁途徑穿過血腦屏障。

綜上所述，本研究結果提示SARS-CoV-2可以感染腦血管內皮細胞，通過MMP9蛋白介導的具有完整緊密連接的骨髓跨細胞途徑穿過血腦屏障，導致神經元損傷，進一步加深了對SARS-CoV-2侵襲中樞神經系統的機制和新冠肺炎患者神經系統表現的認識。