Nature：藥吃了病沒(méi)好？可能是腸道菌群“截胡”了

來(lái)源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-09-15 13:11:00【大中小】

對(duì)于患者而言，最無(wú)奈的事情或許要算錢(qián)花了、藥吃了，病情就是不見(jiàn)好。在這個(gè)時(shí)候，我們往往會(huì)抱怨是藥物的問(wèn)題，但是最近的一項(xiàng)研究報(bào)告卻表明，可能不是藥物沒(méi)有效果，而是在藥物發(fā)生作用之前就被腸道中的細(xì)菌“截胡了”。

這項(xiàng)顛覆人們對(duì)腸道細(xì)菌與藥物作用認(rèn)知的研究報(bào)告來(lái)自歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員。通過(guò)分析15種靶向藥與25種腸道菌群間的相互作用，研究人員發(fā)現(xiàn)，在人們長(zhǎng)期或大量服用藥物的過(guò)程中，藥物成分會(huì)在腸道細(xì)菌中蓄積，從而削弱藥物的作用，與此同時(shí)，這種積累也可能會(huì)改變腸道菌群的代謝作用，從而進(jìn)一步影響藥物效果，甚至引發(fā)副作用。

相關(guān)報(bào)告于以“Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria”為題發(fā)表在9月8日的《Nature》期刊上。

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03891-8

該報(bào)告的通訊作者之一、英國(guó)劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)（MRC）的 Kiran Patil 博士說(shuō)：“迄今為止，生物轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是細(xì)菌影響藥物效果的主要方式。然而我們的研究表明，細(xì)菌對(duì)藥物的積累也是影響藥效的重要因素。

眾所周知，人體腸道內(nèi)寄居著數(shù)百種不同類(lèi)別、數(shù)量多達(dá)10萬(wàn)億的細(xì)菌，統(tǒng)稱(chēng)為腸道菌群。這些腸道“居民”對(duì)人體健康具有深遠(yuǎn)影響，正因如此，近年來(lái)越來(lái)越多研究指出，藥物治療效果的差異很可能與之有關(guān)。然而，對(duì)于其中所涉及的分子機(jī)制，目前人們?nèi)匀恢跎佟?/div>

在這項(xiàng)新研究中，研究人員在腸道微生物培養(yǎng)基（GMM）中培養(yǎng)了 25 種常見(jiàn)的腸道細(xì)菌，并研究了每種細(xì)菌如何與 15 種口服靶向藥物相互作用。通過(guò)測(cè)量細(xì)胞培養(yǎng)上清液以及總培養(yǎng)提取物中的藥物濃度，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)菌與藥物之間一共存在著 70 種相互作用，其中 29 種此前從未被報(bào)道過(guò)。

值得注意的是，在29種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌-藥物作用中，有17種作用是在腸道細(xì)菌不改變藥物活性的前提下，將藥物“儲(chǔ)藏”了起來(lái)，比如抗抑郁藥度洛西汀和抗糖尿病羅格列酮便是細(xì)菌積累的典型藥物。

為了了解一些腸道細(xì)菌“藏匿”藥物的機(jī)制，接下來(lái)研究人員通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)分析和代謝組學(xué)分析，探索了腸道細(xì)菌積累度洛西汀前后的分子標(biāo)記物變化，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的結(jié)合似乎是藥物積累的一個(gè)促進(jìn)因素，這種積累反過(guò)來(lái)又影響了細(xì)菌的代謝分泌，比如度洛西汀能夠與細(xì)菌內(nèi)的幾種代謝酶結(jié)合，從而導(dǎo)致其代謝模式發(fā)生改變。

代謝作用是腸道菌群賴以生存的基礎(chǔ)，那么與藥物積累相關(guān)的代謝變化是否會(huì)影響腸道菌群呢？為了探索這一點(diǎn)，研究人員觀察了有或沒(méi)有度洛西汀的作用下，由類(lèi)桿菌、直腸真桿菌、乳酸桿菌、扭乳桿菌和唾液鏈球菌這五種腸道細(xì)菌形成的菌群的穩(wěn)定性。其中，唾液鏈球菌能夠積累度洛西汀，而直腸真桿菌則會(huì)被度洛西汀抑制。

將這些菌群放在GMM中培養(yǎng)了48小時(shí)后，研究人員將其轉(zhuǎn)移到有或沒(méi)有度洛西汀的培養(yǎng)基中。結(jié)果顯示，在添加了度洛西汀的培養(yǎng)基中，本該遭到抑制的直腸真桿菌，豐度竟然是對(duì)照組的100多倍。后續(xù)的代謝組學(xué)分析表明，造成這一變化的源頭正是唾液鏈球菌對(duì)于度洛西汀的積累，在這種積累下產(chǎn)生的代謝物被直腸真桿菌消耗殆盡。

在進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中，研究人員以線蟲(chóng)為模型研究了度洛西汀的生物積累對(duì)宿主造成的影響，結(jié)果顯示，與腸道菌群中沒(méi)有積累度洛西汀的線蟲(chóng)相比，度洛西汀在存在藥物積累效應(yīng)的線蟲(chóng)中效力明顯更弱，說(shuō)明細(xì)菌－藥物積累會(huì)影響藥物的療效。

該報(bào)告的作者之一、MRC 分子和細(xì)胞醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人 Megan Dowie 博士說(shuō)：“我們的研究強(qiáng)調(diào)了微生物組在藥物遞送、有效性和安全性方面的重要性。當(dāng)然，對(duì)于微生物組，我們還有很多尚未完全了解的地方，仍然需要做進(jìn)一步的工作了解相應(yīng)的分子機(jī)制，這將對(duì)個(gè)體的藥物治療產(chǎn)生積極影響。