Nat Metabol：最新研究挑戰(zhàn)科學家們對機體過早衰老的理解線粒體DNA功能紊亂或會加速衰老過程

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2019-10-10 13:14:00【大中小】

近日，一項刊登在國際雜志Nature Metabolism上的研究報告中，來自東芬蘭大學的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，線粒體DNA功能的紊亂或會以不同于此前想象中的方式來加速機體的衰老過程；機體衰老速度的加快或許是細胞中異常核苷酸水平和受損細胞核DNA的維持導致的結(jié)果。

Nat Metabol：最新研究挑戰(zhàn)科學家們對機體過早衰老的理解線粒體DNA功能紊亂或會加速衰老過程

線粒體是細胞中小型的細胞器，其擁有自己的DNA-線粒體DNA（mtDNA），在近乎半個世紀的時間里，線粒體DNA突變和氧化性壓力一直被認為是引發(fā)機體衰老的主要因素，這是上世紀70年代發(fā)表的《線粒體衰老理論》中提出的假設，這種理論已經(jīng)在mtDNA突變的小鼠機體中進行了測試，這類小鼠機體中存在不活躍的DNA修飾機制，這些小鼠能夠積累mtDNA突變并表現(xiàn)出衰老加速的現(xiàn)象，這就使得科學家們相信mtDNA突變會導致衰老的發(fā)生；然而盡管幾個研究小組進行了非常認真的研究，但沒有人能夠證明突變小鼠會出現(xiàn)氧化性壓力升高的表現(xiàn)。

這項研究就挑戰(zhàn)了氧化性壓力和mtDNA在衰老過程中所扮演角色的理論，同時研究人員剔除了一種對突變小鼠老化可替代的解釋，即所謂的受損細胞核DNA維持的理論，這一理論也與研究者對早衰癥綜合征的觀察結(jié)果一致，即早衰癥會導致人類機體過早衰老。早熟老化的突變小鼠體內(nèi)往往攜帶有一種存在缺陷的聚合酶-γ酶，其能表現(xiàn)出明顯的mtDNA突變，盡管目前存在其它具有等效mtDNA誘變傾向的小鼠模型，但突變小鼠模型是唯一顯示加速衰老的模型，此外，早衰癥并不是線粒體疾病患者的臨床特征，即使是那些mtDNA突變最嚴重的患者，相反，mtDNA突變小鼠的臨床圖像與其它小鼠早衰模型和具有核基因組不穩(wěn)定性的人類早衰綜合征非常相似，其在增殖細胞上存在最明顯的缺陷，尤其是對組織再生非常重要的干細胞和祖細胞方面。

本文研究結(jié)果表明，除了mtDNA維持缺陷外，突變小鼠還表現(xiàn)出了核DNA缺陷，其中包括復制叉停滯、DNA斷裂及DNA損傷反應通路的激活等。那么一個主要的線粒體DNA維持缺陷是如何影響核基因組穩(wěn)定的維持呢？核苷酸是DNA的基本元件，適當?shù)募毎塑账崴綄τ诨蚪M維持至關(guān)重要，此外，細胞質(zhì)和線粒體核苷酸池也是相互連接的。研究者表示，在突變小鼠中，總的細胞核苷酸水平會發(fā)生下降，而線粒體核苷酸池的水平會增加，這就提示細胞會優(yōu)先使用線粒體中的核苷酸，的確，mtDNA的復制再突變小鼠的細胞中也表現(xiàn)為急劇加速狀態(tài)。

這項研究中，研究人員通過研究揭示了線粒體功能障礙如何通過影響細胞核苷酸池的水平及受損核基因組的維持來引發(fā)機體衰老，最后研究者表示，線粒體DNA的突變對于機體衰老的作用還需要后期更為深入的研究來證實。

原始出處：

Riikka H. Hämäläinen, Juan C. Landoni, Kati J. Ahlqvist, et al.Defects in mtDNA replication challenge nuclear genome stability through nucleotide depletion and provide a unifying mechanism for mouse progerias, Nature Metabolism (2019). DOI: 10.1038/s42255-019-0120-1

www.nature.com/articles/s42255-019-0120-1