Nature：抑制木瓜樣蛋白酶有望成為抗擊新冠肺炎的新策略

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2020-07-31 14:12:00【大中小】

在感染SARS-CoV-2的情況下，這種病毒必須克服人體的各種防御機制，包括人體的非特異性或者說先天性的免疫防御。在這個過程中，被感染的人體細胞會釋放出稱為1型干擾素的信使分子。這些分子會招募自然殺傷細胞來殺死被感染的細胞。

SARS-CoV-2病毒之所以如此成功因而也非常危險的原因之一是它能抑制非特異性免疫反應(yīng)。此外，它還能讓人體細胞產(chǎn)生病毒蛋白：木瓜樣蛋白酶（papain-like protease, PLpro）。PLpro有兩種功能：它在新病毒顆粒的成熟和釋放中起作用，它還能抑制1型干擾素的產(chǎn)生。在一項新的研究中，來自德國和荷蘭的研究人員如今能夠在細胞培養(yǎng)實驗中監(jiān)測這些過程。此外，如果他們阻斷了PLpro，這種病毒的產(chǎn)生就會受到抑制，同時人體細胞的先天性免疫反應(yīng)也會增強。相關(guān)研究結(jié)果于2020年7月29日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Papain-like protease regulates SARS-CoV-2 viral spread and innate immunity”。

論文通訊作者、法蘭克福大學醫(yī)院第二生物化學研究所所長Ivan Dikic教授解釋說，“我們使用了PLpro的非共價抑制劑：GRL-0617化合物，并從生物化學、結(jié)構(gòu)和功能方面非常仔細地研究了它的作用模式。我們得出結(jié)論，抑制PLpro是一個非常有希望的治療COVID-19的雙重打擊策略。目前，進一步開發(fā)這類抑制PLpro的化合物用于臨床試驗是這一治療方法面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。”

這項研究的另一個重要發(fā)現(xiàn)是，SARS-CoV-2的病毒蛋白PLpro以比SARS-CoV的對應(yīng)物更高的活性切割細胞蛋白ISG-15（干擾素刺激基因15），從而更大程度地抑制I型干擾素的產(chǎn)生。這與最近的臨床觀察結(jié)果一致，即COVID-19與流感和SARS-CoV等其他呼吸道病毒性疾病相比，表現(xiàn)出下降的干擾素反應(yīng)。

為了詳細了解抑制PLpro如何阻止SARS-CoV-2病毒，這些研究人員密切合作，并集中了他們的生化、結(jié)構(gòu)、IT和病毒學專業(yè)知識。論文第一作者、博士后研究員Donghyuk Shin說，“就我個人而言，我想強調(diào)科學和研究的意義，特別是強調(diào)合作文化所產(chǎn)生的潛力。當我看到我們的聯(lián)合成果時，我無比慶幸自己是一名科研人員。”

論文共同作者、法蘭克福大學醫(yī)院醫(yī)學病毒學研究所所長Sandra Ciesek教授解釋說，對她這個醫(yī)生來說，PLpro是一個極具吸引力的抗病毒靶標，這是因為抑制它將是對SARS-CoV-2的 “雙重打擊”。她強調(diào)了這兩個研究所之間的良好合作：“特別是在研究新的臨床表現(xiàn)時，每個人都能從跨學科合作以及不同的經(jīng)驗和觀點中獲益”。