大腦皮層是我們認(rèn)知過程的控制中心。在胚胎發(fā)生過程中，數(shù)十種具有不同功能的神經(jīng)元聚集在一起形成驅(qū)動我們思想和行為的神經(jīng)回路。這些神經(jīng)元由祖細(xì)胞產(chǎn)生，而且祖細(xì)胞以非常精確的順序依次產(chǎn)生它們。雖然神經(jīng)科學(xué)教科書確立了這種特化過程的不可逆轉(zhuǎn)的性質(zhì)，但是，在一項新的研究中，來自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)（UNIGE）的研究人員如今提供了相反的證據(jù)。事實上，當(dāng)祖細(xì)胞被移植到幼鼠胚胎中時，它們恢復(fù)了過去的技能并恢復(fù)青春（或者說返老還童）。通過揭示一種意想不到的祖細(xì)胞可塑性，他們揭示了大腦如何構(gòu)造自己。從長遠(yuǎn)來看，這些研究結(jié)果為受損皮層回路的再生開辟了新的視角。相關(guān)研究結(jié)果于2019年8月29日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Temporal plasticity of apical progenitors in the developing mouse neocortex”。

圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1515-6。

大腦皮層中的神經(jīng)回路是我們理解世界并與之相互作用的能力的基礎(chǔ)。因此，皮層神經(jīng)元的多樣性及它們構(gòu)成的回路在某種程度上決定了我們思想和行為的多樣性。但這些神經(jīng)元是如何產(chǎn)生的呢？在小鼠中，在每個胚胎日，祖細(xì)胞產(chǎn)生特定類型的神經(jīng)元，然后在第二天轉(zhuǎn)移到另一種神經(jīng)元類型的產(chǎn)生。在20世紀(jì)90年代進(jìn)行的研究表明，這種進(jìn)展伴隨著能力的限制，就好像為了繼續(xù)前進(jìn)，祖細(xì)胞必須忘記如何產(chǎn)生先前的神經(jīng)元類型。

日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)系教授Denis Jabaudon的實驗室專注于大腦皮層的發(fā)育。去年五月，他的團(tuán)隊已經(jīng)在Science期刊上揭示了控制祖細(xì)胞相繼產(chǎn)生不同類型皮質(zhì)神經(jīng)元的時間模式。“這一次，我們研究了這些祖細(xì)胞的潛在可塑性。祖細(xì)胞成熟的規(guī)則是一成不變的嗎？或者這些細(xì)胞在某些情況下能否經(jīng)歷一次時間退后并再次產(chǎn)生過去的神經(jīng)元類型？”

為了解決這些問題，這些研究人員將晚期小鼠胚胎的祖細(xì)胞移植到更早期的小鼠胚胎中，正如神經(jīng)科學(xué)家們在20世紀(jì)90年代所做的那樣，但這次取得相反的結(jié)果：他們發(fā)現(xiàn)祖細(xì)胞能夠在新環(huán)境中恢復(fù)青春。“通過使用更精確的細(xì)胞分離技術(shù)，我們能夠鑒定出作為真正的干細(xì)胞發(fā)揮作用的祖細(xì)胞。一旦進(jìn)入新的環(huán)境，它們就會恢復(fù)青春，變得與非移植的祖細(xì)胞基本相同。因此，細(xì)胞所處的環(huán)境才是恢復(fù)青春的真正源頭。此外，他們確定了負(fù)責(zé)這種細(xì)胞恢復(fù)青春的分子機(jī)制：Wnt蛋白。Jabaudon說，“我們知道Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對于讓干細(xì)胞處于未分化狀態(tài)非常重要，但在這項新的研究中，它似乎可以通過逆轉(zhuǎn)細(xì)胞成熟過程而更進(jìn)一步。”

這些研究人員隨后試圖通過將年輕的祖細(xì)胞移植到較老的胚胎中來加快衰老過程，結(jié)果并未取得成功。“令我們吃驚的是，我們的結(jié)果顯示出與科學(xué)界認(rèn)為理所當(dāng)然的觀點---讓祖細(xì)胞恢復(fù)青春是不可能的，但是加快它們的衰老是可能的---完全相反。我們成功地讓我們的細(xì)胞在時間上后退，但是不能讓它們在時間上快進(jìn)。”

因此，根深蒂固的觀念認(rèn)為，能力的進(jìn)步意味著對能力的限制，但是這一點并不適用于這項研究。然而，一些祖細(xì)胞似乎不受這種恢復(fù)青春的影響，但為何會這樣仍然是未知的。

由于成年人只剩下很少的祖細(xì)胞，這些發(fā)現(xiàn)如何用于治療目的？在分化過程結(jié)束時，祖細(xì)胞變成星形膠質(zhì)細(xì)胞，這是一種在所有年齡段都能保存下來的細(xì)胞類型。那么，是否有可能讓星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化回祖細(xì)胞，以產(chǎn)生在事故或疾病出現(xiàn)后丟失的特定類型的神經(jīng)元？Jabaudon解釋道，“我們的研究為細(xì)胞可塑性提供了原理驗證，嘗試?yán)斫膺@種現(xiàn)象是否可用于恢復(fù)青春目的將會是有趣的。”

1. Polina Oberst et al. Temporal plasticity of apical progenitors in the developing mouse neocortex. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1515-6.

2. Brain stem cells have a good memory