不干不凈，吃了沒病？Cell揭示微生物菌群定植抗性背后的理論依據

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-01-25 10:28:00【大中小】

病原菌感染在人類和其他生物的整個進化過程中普遍存在，為了對應這一狀況，人類不僅免疫系統成功進化獲得了針對病原體的先天和適應性記憶的能力，促進宿主對隨后感染的更快和更強的應答，而且體內微生物菌群的定植抗性（抵抗病原體定殖的能力）也為病原體的入侵提供了強大的屏障。而其中定植抗性的作用可能受多種機制調控，目前仍不清楚。

近日，來自美國國立衛生研究院的研究團隊在《Cell》上發表了題為Infection trains the host for microbiota-enhanced resistance to pathogens的研究成果，發現腸道致病菌感染能“訓練”宿主的膽汁酸代謝及其產物腸道內的牛磺酸增加，富集可利用牛磺酸的細菌將其催化為硫化物，從而抑制致病菌的呼吸作用，增強菌群的定植抗性。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.011

前期研究發現，野生小鼠面對感染比實驗室小鼠的腸道抵抗力更強。因此，研究人員猜想定期接觸病原體可能有益于微生物群發展最佳的抗菌功能。他們對SPF小鼠（無特定病原體動物）、移植野生小鼠菌群的無菌小鼠（wildR小鼠）和感染過假結核耶爾森氏菌減毒株（ΔyopM，可局部擴展并誘導腸道炎癥，在感染后幾天內可被完全清除）的SPF小鼠進行肺炎克雷伯菌（Kpn）感染，發現wildR小鼠和ΔyopM小鼠均比對照組SPF小鼠表現出了對Kpn的抵抗力增強，ΔyopM和wildR小鼠腸道菌群中δ-變形菌綱和β-變形菌綱顯著增加。這表明，先前的腸道感染會增加微生物對后續感染的抵抗力。

受感染訓練的微生物群可增強定植抗性

之后，研究人員對ΔyopM和wildR小鼠菌群進行了宏基因組分析，發現這兩組小鼠的宏基因組具有的共有功能中，有6個被注釋為參與硫代謝和甲萘醌生物合成。而δ-變形菌綱的普遍特征是能夠使用牛磺酸或硫酸鹽等含硫化合物從厭氧呼吸中獲取能量，腸道中牛磺酸的主要來源于膽汁酸。

基于此，研究人員評估了催化牛磺酸和硫酸鹽的牛磺酸-丙酮酸氨基轉移酶（tpa）和硫酸腺苷酸轉移酶（sat）的活性，同時分析了各組小鼠感染后腸道中的代謝物和膽汁酸水平變化，發現tpa、牛磺酸以及膽汁酸的豐度在ΔyopM和wildR小鼠中均顯著增加，這表明，致病菌感染會影響宿主的膽汁酸代謝，導致腸道牛磺酸持續增加，使能利用牛磺酸的δ-變形菌綱富集，造成定植抗性。牛磺酸升高會促進定植抗性這一猜想，也在經牛磺酸處理的小鼠糞便菌群移植后小鼠抵抗Kpn和鼠疫檸檬酸桿菌增強實驗中得到了驗證。

牛磺酸訓練的菌群增強了定殖抗性

由于牛磺酸的代謝途徑很廣泛，研究人員還評估了牛磺酸對其他腸道微生物生態的影響，發現牛磺酸的補充和先前的感染都豐富了腸道微生物中具有代謝牛磺酸功能的菌群成員。

感染訓練豐富了利用牛磺酸的菌群

牛磺酸代謝的主要副產物是有毒氣體硫化氫，在高濃度下，硫化氫可以抑制病原體生長依賴的有氧電子傳輸鏈中的末端酶細胞色素氧化酶的活性。研究人員猜測牛磺酸可增強微生物群中硫化物的產生，進而抑制病原體的需氧呼吸作用，起到定植抗性。這一猜想也經實驗得到了驗證，且發現使用硫化物螯合劑水楊酸鉍處理小鼠后其腸道菌群釋放的硫化物明顯減少，糞腸球菌、大腸桿菌等有氧呼吸菌群擴大，微生物群的組成被擾亂，且對Kpn的抗性明顯減弱，促進了病原體的入侵。