雙靶點(diǎn)mTORC1/2抑制劑onatasertib聯(lián)合PD-1抗體toripalimab治療晚期實(shí)體瘤的多中心I/II期臨床研究

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2025-06-26 15:42:00【大中小】

摘要：研究創(chuàng)新性地開展雙靶點(diǎn)mTORC1/2抑制劑onatasertib聯(lián)合PD-1抗體toripalimab的I/II期臨床試驗（TORCH-2）。

研究背景與科學(xué)問題

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(CPI)雖革新了腫瘤治療格局，但PD-1/PD-L1抗體單藥治療僅能使部分患者獲益。在宮頸癌領(lǐng)域，即使PD-L1陽性患者接受pembrolizumab治療的客觀緩解率(ORR)不足20%，而PD-L1陰性患者幾乎無響應(yīng)。與此同時，PI3K-AKT-mTOR通路的異常激活在多種腫瘤中被證實(shí)可促進(jìn)免疫逃逸，臨床前研究顯示mTOR抑制劑能通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境(TME)增強(qiáng)PD-1抗體療效，但缺乏臨床證據(jù)支持。

為解決這一轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)難題，由四川大學(xué)華西醫(yī)院領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊開展了全球首個mTORC1/2雙靶點(diǎn)抑制劑onatasertib（CC-223）聯(lián)合PD-1抗體toripalimab的I/II期臨床試驗（TORCH-2/NCT04337463），成果發(fā)表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

圖1 關(guān)于雙重TORC1/2抑制劑onatasertib聯(lián)合PD-1抗體特瑞普利單抗治療晚期實(shí)體腫瘤的多中心1/2期研究

關(guān)鍵技術(shù)方法

采用多中心、開放標(biāo)簽的"3+3"劑量遞增聯(lián)合擴(kuò)展設(shè)計，納入46例晚期實(shí)體瘤患者（45.7%為宮頸癌）。給藥方案為onatasertib（15/20/30 mg QD）口服聯(lián)合toripalimab（240 mg Q3W）靜脈注射，主要評估安全性（CTCAE v5.0）、藥代動力學(xué)(PK)和療效（RECIST 1.1）。通過免疫組化檢測PD-L1表達(dá)（TPS≥1%為陽性），采用Kaplan-Meier法分析生存數(shù)據(jù)。

研究結(jié)果

安全性結(jié)果

未觀察到劑量限制性毒性(DLT)，最常見3-4級治療相關(guān)不良事件(TEAE)為淋巴細(xì)胞減少(23.9%)和皮疹(19.6%)。30 mg組因毒性導(dǎo)致的劑量調(diào)整更頻繁，15 mg組平均治療持續(xù)時間最長（43.6周）。

藥代動力學(xué)特征

10例患者的PK分析顯示，toripalimab聯(lián)合給藥未顯著改變onatasertib的血漿濃度-時間曲線，提示無臨床意義的藥物相互作用。

療效數(shù)據(jù)

全人群ORR達(dá)26.1%，疾病控制率(DCR)73.9%，中位PFS 4.3個月。宮頸癌亞組表現(xiàn)突出：

無論P(yáng)D-L1狀態(tài)，ORR 52.4%（PD-L1陰性41.7% vs 陽性66.7%）

DCR 90.5%，中位PFS 5.8個月

15 mg劑量組療效最優(yōu)：ORR 60%，中位PFS 7.8個月

PD-L1表達(dá)相關(guān)性

PD-L1陽性與陰性患者的中位PFS無顯著差異（5.5 vs 4.3個月），突破現(xiàn)有免疫治療依賴PD-L1篩選的局限。