2017年，科學(xué)家提出腫瘤免疫調(diào)定點(diǎn)學(xué)說，認(rèn)為特定腫瘤組織內(nèi)存在一種免疫狀態(tài)，即“檢查點(diǎn)”是宿主和環(huán)境的刺激、抑制性因素的綜合，決定了免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤反應(yīng)的程度。只有當(dāng)免疫治療的效果超過了“調(diào)定點(diǎn)”，治療才算有效。

最近的宏基因組測序研究揭示，腸道微生物群是這種腫瘤免疫調(diào)定點(diǎn)的另一關(guān)鍵介質(zhì)。有研究表明，在啟動(dòng)ICI治療之前使用抗生素會(huì)降低晚期非小細(xì)胞肺癌患者的腸道微生物群多樣性，將導(dǎo)致不良治療結(jié)果。利用腸道微生物群作為ICI的治療輔助，成為解決ICI治療耐藥的新方向。

2022年1月14日，由加拿大、瑞士和法國組成的研究團(tuán)隊(duì)在著名期刊Cancer Discovery發(fā)表了題為“A natural polyphenol exerts antitumor activity andcircumvents anti-PD-1 resistance through effects on the gut microbiota”的文章（圖1），首次證實(shí)從卡姆果（Camu-camu, CC）中分離出來的栗木鞣花素（castalagin）通過與腸道共生細(xì)菌直接相互作用，改變了腸道微生物組成并重塑腫瘤微環(huán)境，刺激腫瘤產(chǎn)生更強(qiáng)的抗PD-1反應(yīng)從而有效克服耐藥問題。

卡姆果又稱作卡姆梅，原產(chǎn)于秘魯共和國亞馬遜河上游雨林，外形似葡萄，果實(shí)直徑為2-3 cm。果實(shí)成熟時(shí)呈現(xiàn)美麗的紫紅色，果肉則幾乎為半透明的白色。卡姆果中含有劑量極高的天然維生素C，其含量是柑橘類的60倍，被認(rèn)為具有抗氧化、抗炎的活性。此外，最近科學(xué)家發(fā)現(xiàn)卡姆果還能通過增加腸道中嗜黏蛋白阿克曼菌和雙歧桿菌的豐度來緩解小鼠肥胖和相關(guān)代謝紊亂，發(fā)揮保護(hù)性益生元的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)治療相比，CC和抗PD-1聯(lián)合治療更能抑制腫瘤生長。在抗PD-1治療耐藥的乳腺癌小鼠模型中，補(bǔ)充CC一定程度克服了耐藥問題。通過進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)，CC的抗腫瘤效應(yīng)依賴于腸道菌群，且能夠增加微生物組的多樣性，促成了微生物組的構(gòu)成改變。研究人員還發(fā)現(xiàn)，CC的抗腫瘤活性同時(shí)也依賴于CD8+T細(xì)胞，并與免疫原性細(xì)菌與瘤胃球菌（Ruminococcus）、克里斯滕森菌科（Christensenellaceae R-7group）、嗜膽菌屬（Bilophila）和嗜黏蛋白阿克曼菌（A. muciniphila）的豐度有關(guān)（圖2）。

CC由超過50種化合物組成，各組分都有助于其益生元特性的維持，但影響菌群組成，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的成分是什么呢？借助高效液相色譜法，該研究鑒定出CC的一種生物活性多酚——栗木鞣花素，為CC發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的分子基礎(chǔ)（圖3）。為了確認(rèn)這一發(fā)現(xiàn)，該研究用栗木鞣花素重復(fù)了上述實(shí)驗(yàn)，證實(shí)單靠栗木鞣花素就能夠改變腸道微生物組成，誘導(dǎo)系統(tǒng)性的免疫反應(yīng)以及影響CD8+T細(xì)胞。進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，栗木鞣花素可以一定程度克服抗PD-1的耐藥性，且其抗腫瘤作用與瘤胃球菌豐度相關(guān)。分子機(jī)制上，栗木鞣花素優(yōu)先與瘤胃球菌的細(xì)胞包膜結(jié)合，引發(fā)后續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)。

這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)從卡姆果中分離出來的栗木鞣花素通過與共生細(xì)菌直接相互作用而具有抗腫瘤作用，從而重塑腫瘤微環(huán)境。此外，在臨床前抗PD-1耐藥模型中，栗木鞣花素能夠重新建立了抗PD-1治療的有效性。這是第一個(gè)證明單一多酚作為益生元具有微生物依賴的抗腫瘤作用的研究，為未來使用栗木鞣花素作為腫瘤患者的ICI輔助劑的臨床試驗(yàn)鋪平了道路。

事實(shí)上，通過人為干預(yù)改變腸道菌群以增強(qiáng)免疫治療的策略已得到越來越多研究者的關(guān)注。2015年，芝加哥大學(xué)Ayelet S等人發(fā)現(xiàn)只需給小鼠口服雙歧桿菌就能達(dá)到與抗PD‐L1免疫抑制劑同等水平的效果，而雙歧桿菌和抗PD‐L1抗體聯(lián)合使用可促進(jìn)小鼠的抗腫瘤免疫，幾乎完全抑制小鼠黑色素瘤。2020年，日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)益生菌也作為干預(yù)措施用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床免疫治療過程中，患者在免疫檢查點(diǎn)阻斷治療期間接受丁酸梭菌MI‐YAIRI 588治療，結(jié)果表明益生菌治療與總生存期的延長相關(guān)。另外，雙歧桿菌K57也在與PD‐1阻滯劑或奧沙利鉑協(xié)同治療中表現(xiàn)了良好的潛在治療效果?？傊鳛橐活惏踩行У奈⑸鷳B(tài)制劑，益生菌在干預(yù)腸道菌群增強(qiáng)腫瘤免疫治療方面顯示出較大的發(fā)展?jié)摿Α?/div>

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