Science子刊重磅：致命性僅次COVID-19！“餓死”肺炎鏈球菌或能保命

來(lái)源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-08-16 12:27:00【大中小】

隨著新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）在全世界肆虐，“肺炎”這個(gè)呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)的感染性疾病再次引起了人們的關(guān)注，然而，事實(shí)上在新冠肺炎（COVID-19）大流行之前，肺炎鏈球菌感染才是全球肺炎死亡的主要原因，每年有近50萬(wàn)兒童因感染肺炎鏈球菌死亡。

肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）于1881年首次由Louis Pasteur及G. M. Sternberg分別在法國(guó)及美國(guó)從患者痰液中分離出。與COVID-19 一樣，肺炎鏈球菌病毒也會(huì)在通過(guò)飛沫傳播，主要感染兒童和老年人，導(dǎo)致致命的菌性肺炎、腦膜炎、敗血癥等。盡管抗菌劑、疫苗和抗生素能預(yù)防肺炎鏈球菌感染，但近二三十年來(lái)，由于抗生素的廣泛應(yīng)用，肺炎鏈球菌的耐藥性問(wèn)題日益嚴(yán)重，為臨床治療帶來(lái)挑戰(zhàn)。因此，亟需新的方法來(lái)治療和預(yù)防由肺炎鏈球菌引起的肺部感染。

近日，墨爾本大學(xué)領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)在《Science Advances》發(fā)表了一篇題為The structural basis of bacterial manganese import的文章，研究發(fā)現(xiàn)了一種通過(guò)“餓死”病原體對(duì)抗肺炎的新方法！

DOI: 10.1126/sciadv.abg3980

眾所周知，微量元素礦物質(zhì)對(duì)維持機(jī)體健康至關(guān)重要，其中在人體中的含量?jī)H為12-20毫克的“錳(Mn)”元素與人體更是息息相關(guān)，它在體內(nèi)主要通過(guò)參與酶的結(jié)構(gòu)或激活酶來(lái)發(fā)揮生理作用。

令人震驚的是，2010年Doherty研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)礦物質(zhì)“錳”不僅是保證機(jī)體正常運(yùn)轉(zhuǎn)的護(hù)身符，還對(duì)人體內(nèi)細(xì)菌“肺炎鏈球菌”的生存、新陳代謝和傳染性至關(guān)重要。一年后，來(lái)自澳州阿德萊德大學(xué)的科研工作者在國(guó)際雜志《Nature Chemical Biology》上刊登的一項(xiàng)研究再次證明了這個(gè)新發(fā)現(xiàn)的真實(shí)性，并指出抑制肺炎鏈球菌對(duì)“錳”的攝取能夠?qū)⑵錃纭?/div>

DOI: 10.1128/JB.00064-10

既然“錳”是肺炎鏈球菌生存的必備礦物質(zhì)，那么關(guān)鍵問(wèn)題就在于阻斷病原體對(duì)“錳”的攝取。為此，在這項(xiàng)最新研究中，科學(xué)家開(kāi)始尋找肺炎鏈球菌攝取“錳”的載體和入口。經(jīng)試驗(yàn)分析，鎖定了“錳”進(jìn)入肺炎鏈球菌的交通工具——“轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”，它能屏蔽脂質(zhì)雙層中的電荷以實(shí)現(xiàn)跨膜易位，一旦該蛋白被破壞，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)無(wú)法運(yùn)輸?shù)啦≡大w體內(nèi)，肺炎鏈球菌就會(huì)被“餓死”。

為了確定這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)和工作原理，研究人員開(kāi)發(fā)出了針對(duì)肺炎鏈球菌的新藥物和療法，基于X 射線晶體學(xué)（X-RayCrystallography）確定了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的三維立體結(jié)構(gòu)是如何運(yùn)作的。

轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)和活性

但需注意的是，使用該技術(shù)的前提是需在體外培養(yǎng)出蛋白質(zhì)晶體，然而由于細(xì)胞膜是細(xì)胞內(nèi)部與外部世界交流的屏障，它由脂肪或脂質(zhì)分子組成，而轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被緊密的嵌入到細(xì)菌細(xì)胞膜中，因此從肺炎鏈球菌中提取出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白十分艱難。

為了解決這個(gè)難題，研究人員使用一種“洗滌劑”將轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從膜上洗脫了下來(lái)，在對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白類(lèi)屬古老而龐大的 “ABC超家族”，該家族是一組跨膜蛋白，具有ATP結(jié)合區(qū)域的單向底物轉(zhuǎn)運(yùn)泵，以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式完成多種分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

令人驚訝的是，從肺炎鏈球菌身上洗脫下來(lái)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白卻比其他家族成員體型更小、更緊湊，并且具有一條獨(dú)特的“錳”通路，承擔(dān)著運(yùn)輸與信號(hào)傳導(dǎo)的作用，一旦轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與“錳”碰頭，“錳”就會(huì)順著該通路進(jìn)入病原體內(nèi)部。

錳的易位途徑

因此，找到阻斷病原體營(yíng)養(yǎng)運(yùn)輸途徑、并防止轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將“錳”帶入病原體是開(kāi)發(fā)治療和預(yù)防肺癌新療法的手段之一。

該研究的作者Hugo MacDermott-Opeskin教授表示：“目前治療肺炎的藥物主要通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的完整結(jié)構(gòu)，從而殺滅肺炎鏈球菌，而這項(xiàng)研究開(kāi)啟了肺炎治療的嶄新征程，未來(lái)的工作，我們將通過(guò)創(chuàng)建特定的抗體藥物或其他結(jié)合分子阻斷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白發(fā)揮效應(yīng)來(lái)治療肺炎”。

總而言之，“餓死”肺炎鏈球菌將是治療肺炎的一種全新方式，是解決抗生素耐藥性問(wèn)題的一個(gè)全新的突破口！與此同時(shí)，這項(xiàng)研究也引起我們深思，這種“餓死”肺炎鏈球菌的方式能否應(yīng)用于COVID-19或其他類(lèi)型的疾病呢？