新研究推翻了現有的癌癥代謝理論

來源：作者：人氣：-發表時間：2019-01-14 16:55:00【大中小】

癌癥代謝理論的基本理論是癌細胞是糖酵解的，這意味著它們比正常細胞消耗更多的葡萄糖并產生更多的乳酸。這種代謝變化，稱為有氧糖酵解（aerobic glycolysis），也稱為瓦爾堡效應（Warburg effect），已在數千個實驗和旨在通過阻止癌細胞增加它們的葡萄糖消耗來阻止腫瘤生長的啟發治療（inspired treatment）中觀察到。迄今為止，這種治療方法還沒有在臨床試驗中被證明是成功的。

考慮到這些臨床局限性，來自美國加州大學洛杉磯分校的研究人員在一項新的研究中發現鱗狀細胞皮膚癌（squamous cell skin cancer, SCC）并不需要增加葡萄糖消耗來促進它們的形成和生長，從而挑戰了這個癌癥代謝理論。這些發現可能更好地了解許多癌癥的代謝需求，并且可能為SCC和其他形式的上皮癌開發出更有效的療法。相關研究結果于2019年1月9日發表在Nature Communications期刊上，論文標題為“Increased lactate dehydrogenase activity is dispensable in squamous carcinoma cells of origin”。論文通訊作者為加州大學洛杉磯分校的Heather Christofk博士和Bill Lowry博士。

圖片來自UCLA Broad Stem Cell Research Center/Nature Communications。

這些研究人員以SCC作為模型來解決這個問題，這是因為他們近年來對這種癌癥的性質取得了兩項關鍵的發現。

在2011年，他們確定SCC起源自毛囊干細胞。毛囊干細胞在人的一生當中產生毛發并且大部分時間里保持不活躍狀態，但是當新的毛發生長時，它們突然活躍起來。在2017年，他們發現毛囊干細胞是糖酵解的，而且增加它們的葡萄糖消耗會快速地激活和產生毛囊。Lowry說，“這些發現讓我們不禁要問：SCC癌細胞的糖酵解活性是因為它們的代謝發生變化從而促進它們快速生長，還是因為它們起源的細胞---毛囊干細胞---是糖酵解的？”。

為了解答這個問題，這些研究人員在毛囊干細胞經過基因改造后限制它們的葡萄糖消耗的動物模型中研究了SCC進展。具體而言，他們讓一個稱為Ldha的基因失活，其中這個基因編碼的乳酸脫氫酶A（lactate dehydrogenase-a）催化細胞將葡萄糖轉化為乳酸的過程中的最后一步。讓這個基因失活阻止了這個過程中的最后一步發生，從而導致這些細胞顯著降低它們的葡萄糖消耗。這種變化對癌癥發生或進展沒有影響。當這種動物模型中的癌細胞遭遇葡萄糖不足以滿足它們增加的需求時，它們僅僅改變它們的代謝，從谷氨酰胺中獲得能量。

這些研究人員通過使用經過基因改造后增加葡萄糖消耗的毛囊干細胞來開展一項相反實驗，以便再次驗證他們的發現。如果他們的初始發現是不正確的，那么增加葡萄糖消耗會讓腫瘤生長得更快，但是事實并非如此。

論文第一作者、Lowry實驗室博士后研究員Aimee Flores說，“這些細胞仍然會形成癌癥，但它們并沒有更快地形成癌癥，而且情況也沒有那么嚴重。這種疾病的行為和進展與在這種葡萄糖消耗減少的動物模型中觀察到的情形非常相似。”

作為下一步，這些研究人員將進行實驗以便確定降低葡萄糖和谷氨酰胺消耗是否能夠阻止SCC生長。

參考資料

A. Flores et al, Increased lactate dehydrogenase activity is dispensable in squamous carcinoma cells of origin, Nature Communications (2019). DOI: 10.1038/s41467-018-07857-9.