Science子刊：臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明源自Vδ2-T細(xì)胞的外泌體可高效控制EBV相關(guān)腫瘤，誘導(dǎo)T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2020-10-20 10:07:00【大中小】

在一項(xiàng)新的研究中，來自中國(guó)香港大學(xué)和中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的研究人員報(bào)道源自Vδ2-T細(xì)胞的外泌體（下稱Vδ2-T-Exos）可以有效控制愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）相關(guān)腫瘤，并誘導(dǎo)T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)。針對(duì)Vδ2-T-Exos的這些突破性新發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對(duì)EBV相關(guān)腫瘤的新療法提供了新見解。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Exosomes derived from Vδ2-T cells control Epstein-Barr virus–associated tumors and induce T cell antitumor immunity”。

EBV感染了約95%的人類人口，每年導(dǎo)致超過20萬例癌癥，約2%的癌癥死亡是由于EBV引起的惡性腫瘤。EBV相關(guān)腫瘤包括伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、胃腫瘤及移植后淋巴增生病等。

這是兩個(gè)EBV病毒顆粒的電子顯微圖片，顯示出被圓形衣殼包裹的遺傳物質(zhì)。圖片來自PLoS Biology, 2005, doi:10.1371/journal.pbio.0030430。

目前對(duì)EBV相關(guān)腫瘤的治療方案是有限的，存在相當(dāng)多的不需要的脫靶毒性和對(duì)復(fù)發(fā)或難治性疾病的不完全療效。Vδ2-T細(xì)胞類似于先天性T細(xì)胞，具有抗EBV相關(guān)腫瘤的抗腫瘤潛力。遺憾的是，由于一些癌癥患者的Vδ2-T細(xì)胞難以擴(kuò)增，它們的臨床轉(zhuǎn)化受到限制。外泌體是源于內(nèi)體的細(xì)胞外小囊泡，介導(dǎo)細(xì)胞間的通信。與細(xì)胞治療相比，無細(xì)胞外泌體具有更高的安全性、更容易儲(chǔ)存、成本更低等優(yōu)勢(shì)。然而，Vδ2-T-Exos的抗腫瘤活性仍然未知。

在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)Vδ2-T-Exos含有死亡誘導(dǎo)配體（FasL和TRAIL）和免疫刺激分子（CD80、CD86、MHC-I和MHC-II）。Vδ2-T-Exos通過FasL和TRAIL途徑靶向并有效地殺死EBV相關(guān)腫瘤細(xì)胞，并促進(jìn)EBV抗原特異性CD4 T細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞擴(kuò)增。給予Vδ2-T-Exos可有效控制免疫缺陷小鼠和人源化小鼠中的EBV相關(guān)腫瘤。

由于在體外大規(guī)模擴(kuò)增Vδ2-T細(xì)胞和大規(guī)模制備來自癌癥患者的自體Vδ2-T-Exos具有挑戰(zhàn)性，這些研究人員進(jìn)一步探討了異體Vδ2-T-Exos在人源化小鼠癌癥模型中的抗腫瘤活性。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)，在人源化小鼠中，異體Vδ2-T-Exos比自體Vδ2-T-Exos具有更有效的抗腫瘤活性；異體Vδ2-T-Exos增加了T細(xì)胞對(duì)腫瘤組織的浸潤(rùn)，并誘導(dǎo)了更強(qiáng)大的CD4 T細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。與由直接具有細(xì)胞毒性抗腫瘤活性的NK細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體（下稱NK-Exos）或由可誘導(dǎo)T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)的樹突細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體（下稱DC-Exos）相比，Vδ2-T-Exos具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞和間接誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)的雙重抗腫瘤活性，從而更有效地控制EBV相關(guān)腫瘤。

論文通訊作者、香港大學(xué)香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院兒童與青少年醫(yī)學(xué)系小兒免疫學(xué)教授教授Wenwei Tu博士說，“我們的研究首次提供了關(guān)于Vδ2-T-Exos對(duì)EBV相關(guān)腫瘤的抗腫瘤活性的證據(jù)。這些外泌體可以在多種小鼠模型中有效控制EBV相關(guān)癌癥。更重要的是，異體Vδ2-T-Exos比自體Vδ2-T-Exos在控制EBV相關(guān)腫瘤方面有更高的治療效果。因此，從健康供者中制備的Vδ2-T-Exos可能可以用于治療EBV相關(guān)腫瘤患者，這對(duì)這一新型方法的臨床應(yīng)用非常有利。”

這些研究結(jié)果對(duì)癌癥免疫治療有重要意義。首先，Vδ2-T-Exos具有強(qiáng)大的免疫刺激特性，這表明它可能被設(shè)計(jì)成一種癌癥疫苗，起著免疫佐劑的作用和遞送免疫原。第二，Vδ2-T-Exos與其他外泌體療法（如NK-Exos和DC-Exos）相比具有優(yōu)勢(shì)，顯示出雙重抗腫瘤活性，且制備更容易。第三，異體Vδ2-T-Exos比自體Vδ2-T-Exos具有更高的抗腫瘤療效，這可以極大地提高Vδ2-T-Exos的臨床可行性，這是因?yàn)楫愺w外泌體的制備不需要個(gè)性化的程序，在質(zhì)量控制、標(biāo)準(zhǔn)化和集中化方面更便于臨床應(yīng)用。