在一項新的研究中，來自德國維爾茨堡大學醫(yī)院和美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員證實酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼（dasatinib）干擾淋巴細胞特異性蛋白酪氨酸激酶（lymphocyte-specific protein tyrosine kinase, LCK），抑制CD3ζ和T細胞受體相關蛋白激酶70 kDa（ZAP70）ζ鏈的磷酸化，從而清除含有CD28_CD3ζ或4-1BB_CD3ζ活化模塊的CAR構(gòu)造體中的信號轉(zhuǎn)導。因此，達沙替尼在CD8+和CD4+ CAR-T細胞中誘導一種功能關閉狀態(tài)，而且這是立即起效的，能夠持續(xù)數(shù)天而不影響T細胞的活力。相關研究結(jié)果發(fā)表在2019年7月3日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“The tyrosine kinase inhibitor dasatinib acts as a pharmacologic on/off switch for CAR T cells”。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)不論是在體外還是在體內(nèi)，用達沙替尼進行處理可阻止CAR-T細胞的細胞溶解活性、細胞因子產(chǎn)生和增殖。達沙替尼的劑量經(jīng)滴定后能夠部分或完全抑制CAR-T細胞的功能。在停用達沙替尼后，它的抑制作用快速地和完全地受到逆轉(zhuǎn)，而且CAR-T細胞重新發(fā)揮它們的抗腫瘤功能。達沙替尼的有利藥效學特性可用于實時控制CAR-T細胞在“功能開啟-關閉-開啟（function-on-off-on）”序列中的活性。

在細胞因子釋放綜合征（CRS）的小鼠模型中，這些研究人員證實在CAR-T細胞輸注后較早地進行較短的達沙替尼處理可保護一部分小鼠免受致命性的細胞因子釋放綜合征。這些數(shù)據(jù)表明可引入達沙替尼作為CAR-T細胞的一種廣泛適用的藥物開啟/關閉開關。