Science子刊：結直腸癌藥物如何發揮作用的發現將幫助更多的患者

來源：作者：人氣：-發表時間：2019-10-28 15:13:00【大中小】

結直腸癌是一種常見的致命疾病，治療決定越來越多地受到每個患者體內哪些基因突變的影響。一些有特定基因突變的患者從一種名為西妥昔單抗的化療藥物中獲益，盡管這種藥物的作用機制尚不清楚。

Salk研究所的科學家們將計算生物學與實驗研究結合起來，首次發現了這些患者對西妥昔單抗產生反應的機制，這將有助于醫生為診斷為結直腸癌的患者確定更有效、更有針對性的治療方案。該研究結果于近日發表在《Science Signaling》雜志上，展示了將計算方法和實驗方法相結合的力量，以及基礎科學研究如何轉化為對患者的直接影響。

"這項研究具有直接的臨床意義，因為現在醫生可以立即開始為這種突變的結直腸癌患者開出這種有效的藥物，"論文的資深作者、整合生物學實驗室助理教授Edward Stites表示。"這項研究還強調了建立基于基礎生物化學的數學模型的必要性，可以作為理解與疾病相關的生物網絡行為的工具。"

大約40%的結直腸癌患者的腫瘤細胞中存在KRAS基因突變。大多數KRAS突變體導致患者不能從西妥昔單抗中獲益。KRAS G13D突變的患者是例外，似乎對西妥昔單抗有反應，但作用機制尚不清楚，因此該藥物不常用于這些患者。由于可能與其他藥物相互作用或不可預見的副作用，醫生在開出一種沒有已知機制的藥物時猶豫不決。

""我們的目標是闡明攜帶KRAS G13D突變的腫瘤對西妥昔單抗敏感的機制，"論文第一作者、Stites實驗室博士后Thomas McFall表示。"了解這一機制將有助于醫生獲得西妥昔單抗處方的保險支持，這將使每年1萬多名結腸直腸癌患者受益。"

為了理解KRAS G13D腫瘤對西妥昔單抗產生反應的原因，研究人員首先使用計算模型來模擬復雜的反應，并根據對每個過程的生化理解和之前的臨床試驗數據，梳理出健康基因和突變基因之間的生化差異。這告訴他們在實驗室測試中從哪里尋找，以確定和量化KRAS G13D患者反應不同的分子機制。研究人員在三個基因不同的細胞系中重復了他們的發現，以證明結果的可靠性。

在沒有KRAS突變的細胞中，一種名為神經纖維蛋白的已知腫瘤抑制因子使健康的KRAS蛋白表現良好。但大多數KRAS突變過于活躍，不能被神經纖維蛋白控制。當KRAS發生突變時，神經纖維蛋白試圖控制突變的KRAS，但代價是控制健康的KRAS。那么為什么KRAS G13D突變有什么不同呢？為什么它對西妥昔單抗有反應？科學家們發現，即使KRAS G13D過于活躍，它在沒有神經纖維蛋白被察覺的情況下也會如此。因此，神經纖維蛋白仍然可以控制健康的KRAS。此外，研究人員證明，只要有神經纖維蛋白可以抑制健康KRAS的活性，西妥昔單抗就只能抑制腫瘤。

Stites說："這項工作證明了計算系統生物學方法在解決個性化醫療問題方面的能力。醫生可以對基因進行測序，以確定患者是否有KRAS G13D變異，如果他們攜帶這種突變，那么醫生就可以放心地開出西妥昔單抗。這很重要，因為它將為許多癌癥患者提供新的治療選擇。"

接下來，作者計劃研究更多KRAS基因突變變異不與神經纖維蛋白結合的機制，因為這些變異的患者也可能通過服用西妥昔單抗獲益。