Nature：癌細(xì)胞的代謝途徑“變異”的秘密

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2019-10-25 12:48:00【大中小】

最近，由芝加哥大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究揭示了為什么癌細(xì)胞消耗和使用營養(yǎng)物的方式與健康細(xì)胞不同，以及這種差異如何促進(jìn)癌細(xì)胞的生存和生長。

所有細(xì)胞都需要產(chǎn)生能量來維持生命，但是癌細(xì)胞為了快速生長和繁殖而對能量的需求不斷增加。了解不同類型的細(xì)胞如何自我維持或代謝是一個有吸引力的研究領(lǐng)域，因?yàn)榭梢酝ㄟ^開發(fā)新的藥物來中斷和利用這一過程。此外，代謝在免疫細(xì)胞的反應(yīng)性中也起著作用。數(shù)十年來，生物學(xué)家們一直致力于揭示細(xì)胞新陳代謝如何影響其功能的復(fù)雜性。

這項(xiàng)新的研究發(fā)表在10月23日的《Nature》雜志上，表明乳酸（一種新陳代謝的終產(chǎn)物）改變了巨噬細(xì)胞的功能，從而改變了它的行為。

大約90年前，德國生理學(xué)家和內(nèi)科醫(yī)生奧托·沃伯格（Otto Warburg）首先提出了一個問題，即為什么某些細(xì)胞吸收營養(yǎng)的方式與其它細(xì)胞不同。他知道正常細(xì)胞會利用氧氣，并通過稱為“氧化磷酸化”的過程將食物轉(zhuǎn)化為能量。但是當(dāng)他觀察癌細(xì)胞時，他發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞更喜歡通過糖酵解來促進(jìn)其生長，該現(xiàn)象被稱為“Warburg效應(yīng)”。糖酵解的發(fā)現(xiàn)為癌癥新陳代謝領(lǐng)域奠定了基礎(chǔ)，Warburg醫(yī)生也于1931年獲得諾貝爾獎。

乳酸是Warburg效應(yīng)的最終產(chǎn)物，長期以來一直被認(rèn)為是代謝廢物。最近的研究表明，乳酸可以調(diào)節(jié)許多細(xì)胞類型（免疫細(xì)胞和干細(xì)胞）的功能。因此，乳酸不僅不是廢物，而且可能是影響細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。近年來，盡管取得了一定進(jìn)展，但是乳酸調(diào)控細(xì)胞功能的機(jī)制仍是未知的。而且，由于Warburg效應(yīng)實(shí)際上在癌癥類型中均存在，因此闡明其機(jī)制對于開發(fā)可能針對多種類型的癌癥的廣泛性靶向療法提供了可能。

在最近的研究中，Yingming Zhao博士和Lev Becker博士使用質(zhì)譜技術(shù)分析了驅(qū)動Warburg效應(yīng)的機(jī)制。他們注意到，在此過程中生成的乳酸也起著非代謝的作用。

乳酸鹽是目前發(fā)現(xiàn)的組蛋白的新型修飾類型，稱之為“組蛋白乳化作用”。組蛋白是在真核細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)的一組蛋白質(zhì)，它們將DNA組織成結(jié)構(gòu)單元并控制基因的表達(dá)。而特定的基因表達(dá)圖譜則決定了細(xì)胞的類型和功能。研究人員證明，組蛋白乳酸化可以改變這些結(jié)構(gòu)單元，從而改變巨噬細(xì)胞中基因的表達(dá)特征。

巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸是由細(xì)菌感染或腫瘤中缺乏足夠的氧氣供應(yīng)（缺氧）觸發(fā)的，這兩種均能夠刺激糖酵解反應(yīng)。研究人員使用接受細(xì)菌刺激的巨噬細(xì)胞作為模型，發(fā)現(xiàn)組蛋白的乳酸化作用將細(xì)胞從促炎和抗菌狀態(tài)（稱為M1）改變?yōu)橄缀托迯?fù)狀態(tài)（稱為M2）。

響應(yīng)細(xì)菌感染，巨噬細(xì)胞必須與迅速變得“促炎性”，以幫助殺死細(xì)菌并將其他免疫細(xì)胞募集到感染部位。在此過程中，巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)換為有氧糖酵解，并產(chǎn)生包括特定細(xì)胞因子在內(nèi)的促炎性免疫物質(zhì)。然而，研究人員表明，隨著時間的流逝，這種代謝轉(zhuǎn)換也會增加乳酸的合成，從而刺激組蛋白的乳酸化與基因的表達(dá)變化，這些基因可能修復(fù)感染期間對宿主的造成的附帶損害。

盡管這種修復(fù)性M2巨噬細(xì)胞表型可能有助于控制感染期間的損害，但已知它在腫瘤中的存在會促進(jìn)癌癥的生長，轉(zhuǎn)移和抑制免疫反應(yīng)呢。有趣的是，研究人員還在從小鼠黑素瘤和肺腫瘤中分離出的巨噬細(xì)胞中檢測到了組蛋白乳化現(xiàn)象，并觀察到組蛋白乳化與修復(fù)性M2巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促癌基因之間存在正相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明巨噬細(xì)胞中高乳酸和組蛋白的乳酸化水平可能有助于腫瘤的形成及惡化。

作者說，研究這些對巨噬細(xì)胞的影響僅僅是個開始。他們推測癌細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞，例如T細(xì)胞，可以通過這種機(jī)制進(jìn)行調(diào)節(jié)。除癌癥外，在其他疾病中也觀察到了Warburg效應(yīng)，包括敗血癥，自身免疫性疾病，動脈粥樣硬化，糖尿病和衰老等等。因此，需要對這種新的組蛋白修飾的作用和調(diào)控進(jìn)行更多研究。