利用細胞內的相變（如相分離和凝膠化）形成動態的無膜區室為細胞對環境變化作出反應提供了一種有效的方法。近期的研究已鑒定出一類特殊的富含極性氨基酸（如甘氨酸、谷氨酰胺，絲氨酸或酪氨酸）的內在無序結構域（intrinsically disordered domain）是細胞中的相分離的潛在促進物。然而，更為傳統的研究則強調了這些結構域促進纖維狀聚集體形成的能力。這樣的結構域也被稱為朊蛋白結構域（prion domain）。它們首先是在形成淀粉狀蛋白樣聚集體（amyloid-like aggregate）的芽殖酵母蛋白中鑒定出的。鑒于這些聚集體是可遺傳的并且改變含有朊蛋白結構域的蛋白的活性，因而它們被認為是真菌和其他有機體中的一種常見的表型遺傳機制。然而，朊蛋白結構域的聚集也與哺乳動物中的神經退行性疾病相關。因此，作為相分離促進物的這些結構域的作用與它們形成朊蛋白樣聚集體（prion-like aggregate）的能力之間的關系是未知的。

【Sup35是一種典型的含朊蛋白結構域的蛋白】
圖片來自Science, doi:10.1126/science.aao5654。

芽殖酵母翻譯終止因子Sup35是一種典型的含朊蛋白結構域的蛋白。Sup35形成不可逆的可遺傳的聚集體，并且人們已提出這些聚集體可能是一種在芽殖酵母群體中產生可遺傳的表型變異的疾病或適應。盡管將近25年前已被科學家們描述過，但是Sup35的朊蛋白結構域和其他的朊蛋白樣結構域的生理功能仍是不清楚的。揭示這些功能是理解形成朊蛋白樣序列的進化壓力和它們的生理和病理變化如何影響細胞適應性（cellular fitness）的先決條件。

在一項新的研究中，來自德國馬克斯普朗克分子細胞生物學與遺傳學研究所的研究人員證實Sup35的朊蛋白結構域促進這種翻譯終止因子的可逆相分離，從而形成生物分子凝聚物。這些凝聚物與纖維狀的淀粉狀蛋白樣朊蛋白顆粒是截然不同的。通過將細胞遺傳學分析、體外重建蛋白生化分析和定量生物物理學方法相結合，他們證實作為對突發應激作出的反應，Sup35凝聚物是通過pH誘導的液態相分離（liquid-like phase separation）而形成的。這些凝聚物初始時是液態的，但隨后經固化后，形成保護性的蛋白凝膠。低溫電子斷層掃描結果表明這些凝膠狀凝聚物由交聯在一起的Sup35分子組成，形成一種多孔的網狀物。一組帶負電荷的氨基酸起著pH傳感器的作用，調節著凝聚物形成。形成生物分子凝聚物的能力在親緣關系較遠的芽殖酵母和裂殖酵母中都存在。這提示著凝聚物形成是Sup35的朊蛋白結構域的一種保守的和古老的功能。與這種朊蛋白結構域的一個重要的生理功能相一致的是，翻譯終止因子Sup35的具有催化活性的鳥苷三磷酸酶（GTPase）結構域在這種朊蛋白結構域不存在的情況下很容易形成不可逆的聚集體。因此，缺乏這種朊蛋白結構域的細胞當從應激中恢復過來時表現出受損的翻譯活性和生長缺陷。這些數據表明朊蛋白結構域將Sup35的至關重要的GTP酶域將不可逆聚集中拯救出來，因而確保這種翻譯終止因子在惡劣的環境條件下保持功能。

總之，Sup35的朊蛋白結構域是一種受到高度調節的分子裝置，具有感知和響應細胞內物理化學變化的能力。這種位于Sup35羧基端的朊蛋白結構域提供促進液相分離的相互作用。相分離受到相鄰的應激傳感器（即朊蛋白結構域）的調節。這兩個朊蛋白結構域之間的協同作用使得這種至關重要的的翻譯終止因子在應激期間快速地形成保護性凝聚物。 這提示著朊蛋白結構域是蛋白質特異性的應激傳感器和蛋白質相變的修飾物，從而允許細胞對特定的環境條件作出反應。

Titus M. Franzmann, Marcus Jahnel, Andrei Pozniakovsky et al. Phase separation of a yeast prion protein promotes cellular fitness. Science, 05 Jan 2018, 359(6371):104-108, doi:10.1126/science.aao5654