Science：一種新的抗生素可以殺死耐藥細(xì)菌

來源：生物通作者：人氣：-發(fā)表時間：2022-07-19 09:46:00【大中小】

摘要：洛克菲勒大學(xué)(The Rockefeller University)利用細(xì)菌基因產(chǎn)物的計(jì)算模型開發(fā)了一種全新的抗生素，似乎甚至可以殺死對其他抗生素有耐藥性的細(xì)菌。

在對動物進(jìn)行化學(xué)調(diào)整后，cilagicin在實(shí)驗(yàn)室中持續(xù)且安全地消除了革蘭氏陽性細(xì)菌，不會損害人類細(xì)胞，并成功治愈了小鼠的細(xì)菌感染。

圖1 抗生素耐藥性

抗生素耐藥病原體可以在合成抗生素的幫助下被打敗

洛克菲勒大學(xué)(The Rockefeller University)利用細(xì)菌基因產(chǎn)物的計(jì)算模型開發(fā)了一種全新的抗生素，似乎甚至可以殺死對其他抗生素有耐藥性的細(xì)菌。根據(jù)發(fā)表在《科學(xué)》(Science)雜志上的一項(xiàng)研究，這種被稱為cilagicin的藥物對小鼠有效，并采用一種新的機(jī)制來對抗MRSA、艱難梭菌(C. diff)和許多其他危險的感染。

這一發(fā)現(xiàn)意味著計(jì)算機(jī)模型可能被用于開發(fā)一類新的抗生素。洛克菲勒的肖恩·f·布雷迪說:“這不僅僅是一個很酷的新分子，這是對藥物發(fā)現(xiàn)新方法的驗(yàn)證。”“這項(xiàng)研究是計(jì)算生物學(xué)、基因測序和合成化學(xué)共同解開細(xì)菌進(jìn)化秘密的一個例子。”

在無數(shù)的細(xì)菌戰(zhàn)爭中起作用

細(xì)菌花了數(shù)十億年的時間發(fā)明新的方法來殺死彼此，所以我們最有效的抗生素來自細(xì)菌也就不足為奇了。除了青霉素和其他幾種源自真菌的著名抗生素外，大多數(shù)抗生素最初都是細(xì)菌用來對付其他細(xì)菌的武器。

伊夫?qū)幋髮W(xué)教授、小分子基因編碼實(shí)驗(yàn)室的負(fù)責(zé)人布雷迪說:“世代的進(jìn)化賦予了細(xì)菌獨(dú)特的作戰(zhàn)方式，使它們能夠在不讓敵人產(chǎn)生耐藥性的情況下殺死其他細(xì)菌。”抗生素藥物的發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)主要是科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室里培養(yǎng)鏈霉菌或芽孢桿菌，然后把它們治療人類疾病的秘密裝在瓶子里。

圖2 cilagicin對革蘭氏陽性細(xì)菌特別有效

合成抗生素cilagicin對革蘭氏陽性細(xì)菌特別有效，如上圖所示的化膿性鏈球菌。

但隨著耐抗生素細(xì)菌的增多，我們迫切需要新的活性化合物，而我們可能會耗盡那些容易開發(fā)的細(xì)菌。然而，數(shù)不清的抗生素可能隱藏在頑固細(xì)菌的基因組中，這些細(xì)菌很難或不可能在實(shí)驗(yàn)室中研究。布雷迪說:“許多抗生素來自細(xì)菌，但大多數(shù)細(xì)菌無法在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)。”“由此可見，我們很可能錯過了大多數(shù)抗生素。”

在土壤中尋找抗菌基因，并在對實(shí)驗(yàn)室更友好的細(xì)菌中培養(yǎng)它們，是布雷迪實(shí)驗(yàn)室在過去15年里一直支持的另一種策略。但即使是這種方法也有一定的缺陷。大多數(shù)抗生素來自被鎖定在細(xì)菌基因簇內(nèi)的基因序列，這些基因簇被稱為“生物合成基因簇”，它們一起工作，共同編碼許多蛋白質(zhì)。但以目前的技術(shù)，這樣的集群往往無法實(shí)現(xiàn)。

布拉迪說:“細(xì)菌是復(fù)雜的，我們能夠?qū)蜻M(jìn)行排序并不意味著我們知道細(xì)菌會如何啟動基因來產(chǎn)生蛋白質(zhì)。”“有成千上萬個沒有特征的基因簇，而我們迄今只知道如何激活其中的一小部分。”

一種新的抗生素

布雷迪和同事們對無法解鎖許多細(xì)菌基因簇感到沮喪，于是轉(zhuǎn)向算法。通過梳理DNA序列中的基因指令，現(xiàn)代算法可以預(yù)測具有這些序列的細(xì)菌將產(chǎn)生的類抗生素化合物的結(jié)構(gòu)。有機(jī)化學(xué)家可以利用這些數(shù)據(jù)在實(shí)驗(yàn)室合成預(yù)測的結(jié)構(gòu)。

這可能并不總是一個完美的預(yù)測。布雷迪說:“我們最終得到的分子可能是這些基因在自然界中產(chǎn)生的東西，但不一定。”“我們并不擔(dān)心它是否完全正確——我們只需要合成的分子足夠接近，使其作用與自然界中進(jìn)化出來的化合物類似。”

布雷迪實(shí)驗(yàn)室的博士后同事王宗江(Zonggiang Wang)和Bimal Koirala開始在一個巨大的基因序列數(shù)據(jù)庫中搜索有希望的細(xì)菌基因，這些基因被預(yù)測會參與殺死其他細(xì)菌，但此前從未被檢查過。“cil”基因簇在此背景下還未被探索，它因與其他參與制造抗生素的基因接近而脫穎而出。研究人員適時地將其相關(guān)序列輸入一個算法，該算法提出了一些可能產(chǎn)生的化合物。一種被恰當(dāng)?shù)胤Q為cilagicin的化合物被證明是一種有效的抗生素。

Cilagicin在實(shí)驗(yàn)室中可靠地殺死了革蘭氏陽性細(xì)菌，對人類細(xì)胞沒有傷害，并且(曾經(jīng)在化學(xué)上優(yōu)化用于動物)成功地治療了小鼠的細(xì)菌感染。特別有趣的是，cilagicin對幾種耐藥細(xì)菌有有效的抑制作用，即使在對抗專門培養(yǎng)的抵抗cilagicin的細(xì)菌時，這種合成化合物仍然占了上風(fēng)。

Brady, Wang, Koirala和同事們確定cilagicin是通過結(jié)合兩個分子C55-P和C55-PP來起作用的，這兩個分子都有助于維持細(xì)菌的細(xì)胞壁。現(xiàn)有的抗生素，如桿菌肽，可以結(jié)合這兩種分子中的一種，但不能同時結(jié)合兩種分子，而細(xì)菌通常可以通過將剩下的分子拼湊在細(xì)胞壁上來抵抗這類藥物。研究小組懷疑，cilagicin使兩個分子脫機(jī)的能力可能是阻止耐藥性的不可逾越的障礙。

香菜霉素離人體試驗(yàn)還有很長的路要走。在后續(xù)研究中，布雷迪實(shí)驗(yàn)室將進(jìn)行進(jìn)一步的合成以優(yōu)化該化合物，并在動物模型中對更多的病原體進(jìn)行測試，以確定它可能最有效地治療哪種疾病。

除了cilagicin的臨床意義之外，這項(xiàng)研究還展示了一種可擴(kuò)展的方法，研究人員可以使用它來發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的抗生素。布雷迪說:“這項(xiàng)工作是一個最好的例子，可以在基因集群中發(fā)現(xiàn)隱藏的東西。”“我們認(rèn)為，通過這種策略，我們現(xiàn)在可以解鎖大量的新型天然化合物，我們希望這將提供一個令人興奮的新的候選藥物庫。”

參考資料：

Bioinformatic prospecting and synthesis of a bifunctional lipopeptide antibiotic that evades resistance