Science：發(fā)現(xiàn)新冠病毒S蛋白的一個亞油酸結(jié)合口袋，為開發(fā)阻止這種病毒感染的藥物奠定基礎(chǔ)

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2020-09-27 14:29:00【大中小】

新型冠狀病毒SARS-CoV-2導(dǎo)致2019年冠狀病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。在一項新的研究中，來自英國布里斯托大學(xué)等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）中的一個可用于阻止這種冠狀病毒感染人體細胞的藥物可靶向口袋（druggable pocket，即這個S蛋白中的口袋可通過藥物進行靶向結(jié)合）。他們表示，這些發(fā)現(xiàn)可能有助于戰(zhàn)勝當前的COVID-19流行病，而且靶向這個新發(fā)現(xiàn)的口袋的小分子抗病毒藥物可能有助于消除這種疾病。相關(guān)研究結(jié)果于2020年9月21日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Free fatty acid binding pocket in the locked structure of SARS-CoV-2 spike protein”。論文通訊作者為布里斯托大學(xué)的Christiane Schaffitzel教授和馬克斯-普朗克布里斯托最小生物學(xué)中心的Imre Berger教授。

SARS-CoV-2病毒表面裝飾著多個拷貝的S蛋白。S蛋白在這種病毒感染中起著至關(guān)重要的作用。S蛋白與人體細胞表面結(jié)合，使得這種病毒能夠進入宿主細胞并開始復(fù)制，從而造成廣泛的損害。

在這項突破性的研究中，這些研究人員使用了一種強大的成像技術(shù)--電子低溫顯微鏡（cryo-EM），以近原子分辨率分析了SARS-CoV-2 S蛋白。在甲骨文公司（Oracle）高性能云計算的支持下，他們生成了SARS-CoV-2 S蛋白的三維結(jié)構(gòu)，這樣他們能夠深入到S蛋白的內(nèi)部，從而識別它的分子組成。

出乎意料的是，這些研究人員的分析發(fā)現(xiàn)在S蛋白內(nèi)的一個特制的口袋里，埋藏著一個小分子---亞油酸（LA）。LA是一種游離脂肪酸，是許多細胞功能不可或缺的物質(zhì)。人體不能產(chǎn)生LA。相反，身體通過飲食吸收這種必需的分子。耐人尋味的是，LA在炎癥和免疫調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用，而這兩者都是COVID-19疾病進展的關(guān)鍵因素。LA還能夠維持肺部中的細胞膜，以便我們能夠正常呼吸。

Berger教授說，“我們真地對我們的發(fā)現(xiàn)及其意義感到困惑。LA在COVID-19患者體內(nèi)失去控制的許多功能中起著核心作用，這種失去控制會造成可怕的后果。根據(jù)我們的數(shù)據(jù)，正是這種病毒造成這一切混亂，它緊緊抓住了這種分子，從而基本上解除了人體的大部分防御能力。”

Schaffitzel教授解釋道，“從其他疾病中，我們知道，改變LA代謝途徑可以引發(fā)系統(tǒng)性炎癥、急性呼吸窘迫綜合征和肺炎。這些病理癥狀在患有嚴重COVID-19的患者中都能觀察到。最近一項針對COVID-19患者的研究顯示，這些患者血清中的LA水平明顯降低。”

Berger教授補充道，“我們的發(fā)現(xiàn)首次揭示了LA、COVID-19病理表現(xiàn)和這種病毒本身之間存在直接的關(guān)聯(lián)性。如今的問題是如何將這種新知識轉(zhuǎn)化為抵抗這種病毒本身，并戰(zhàn)勝這種流行病。”

人們有理由抱有希望。在引起普通感冒的鼻病毒中，人們利用類似的口袋開發(fā)出了強效的小分子，這些小分子與這個口袋緊密結(jié)合，扭曲了鼻病毒的結(jié)構(gòu)，從而阻止了它的感染性。這些小分子在人體臨床試驗中被成功用作抗病毒藥物，在臨床上戰(zhàn)勝了鼻病毒。在這項新的研究中，這些研究人員根據(jù)他們的數(shù)據(jù)，樂觀地認為，現(xiàn)在可以采取類似的策略來開發(fā)針對SARS-CoV-2的小分子抗病毒藥物。

Schaffitzel教授說，“COVID-19繼續(xù)造成大范圍的破壞，在缺乏有效的疫苗的情況下，我們還必須尋找其他方法來對抗這種疾病。如果我們看一下HIV病毒，經(jīng)過30年的研究，最后起作用的是一種抑制這種病毒的小分子抗病毒藥物混合物。我們在SARS-CoV-2 S蛋白內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一個藥物可靶向的口袋，這可能會導(dǎo)致人們開發(fā)出新的抗病毒藥物，以便在這種冠狀病毒進入人體細胞之前就將抑制和消滅它，牢牢地阻止病毒感染。”