PNAS：將侵襲性癌細(xì)胞重新編程為無害的癌細(xì)胞

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2025-02-28 10:48:00【大中小】

摘要：科學(xué)家們已經(jīng)確定了一種治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的潛在新策略

加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（最致命的腦癌類型）的潛在新策略，即通過重新編程將具有侵略性的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)闊o害的細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上，研究表明，將放療與一種名為福斯可林的植物衍生化合物相結(jié)合，可以迫使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)，使其無法分裂或擴(kuò)散。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，福斯可林與放療的聯(lián)合使用延長了生存期，為對抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤提供了潛在的新途徑。這種疾病治療選擇有限，確診后的中位生存時(shí)間僅為15至18個(gè)月。UCLA放射腫瘤學(xué)教授、該研究的資深作者弗蘭克·帕容克博士（Dr. Frank Pajonk）表示：“放療雖然能有效殺死許多癌細(xì)胞，但也會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞的暫時(shí)性可塑性。我們發(fā)現(xiàn)了一種利用這種可塑性的方法，即使用福斯可林將這些細(xì)胞推向一種不分裂、類似神經(jīng)元或小膠質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)。”

圖1 輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞可塑性為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤提供了福斯可林介導(dǎo)的分化基礎(chǔ)

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療難度極大，主要是因?yàn)榘┘?xì)胞具有不受控制的分裂能力，以及保護(hù)性的血腦屏障限制了治療的有效性。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案——手術(shù)后進(jìn)行化療和放療——在過去的二十年里一直沒有改變。關(guān)鍵問題是膠質(zhì)瘤干細(xì)胞在治療后能夠再生腫瘤并抵抗傳統(tǒng)療法，這是治療失敗的主要原因。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，放療不僅能夠殺死一些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，還會(huì)使膠質(zhì)瘤干細(xì)胞暫時(shí)變得更加靈活或更具適應(yīng)性，為改變其身份提供了機(jī)會(huì)。基于這一概念，UCLA的研究人員決定研究放療與福斯可林的聯(lián)合使用。福斯可林是一種已知能夠通過促進(jìn)細(xì)胞分化為不分裂的神經(jīng)元來影響細(xì)胞分化的藥物化合物，與癌細(xì)胞不同，神經(jīng)元不會(huì)不受控制地分裂。

該研究的第一作者、UCLA放射腫瘤學(xué)系助理項(xiàng)目科學(xué)家Ling He表示：“我們的方法之所以獨(dú)特，是因?yàn)樗昧朔暖煹臅r(shí)機(jī)和效果。與傳統(tǒng)的迫使癌細(xì)胞成熟的療法不同，我們利用放療創(chuàng)造一種暫時(shí)的靈活狀態(tài)，使膠質(zhì)瘤細(xì)胞更容易被引導(dǎo)成專業(yè)性更強(qiáng)、危害更小的類型。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)加入福斯可林，我們將這些細(xì)胞推向類似神經(jīng)元或小膠質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)，減少它們重新長成腫瘤的潛力。”

為了測試福斯可林是否能夠重新編程這些細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)檢查了聯(lián)合治療對細(xì)胞行為的影響，包括神經(jīng)元標(biāo)記物的表達(dá)、細(xì)胞周期分布和增殖情況。通過RNA測序分析基因表達(dá)的變化，而單細(xì)胞RNA測序則揭示了單個(gè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞如何轉(zhuǎn)變?yōu)樾碌谋硇汀Ｍㄟ^限制稀釋實(shí)驗(yàn)評估了對膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的影響。隨后在小鼠模型中測試了這種方法以評估其改善生存能力的效果。

研究人員發(fā)現(xiàn)，福斯可林能夠穿過血腦屏障，顯著耗盡膠質(zhì)瘤干細(xì)胞并減緩腫瘤增殖。這種治療方法還顯著減緩了小鼠的腫瘤生長，在某些情況下實(shí)現(xiàn)了長期的腫瘤控制。在高度侵襲性和快速生長的小鼠模型中，聯(lián)合治療將中位生存期從34天延長到48天。在侵襲性較低的膠質(zhì)瘤小鼠模型中，聯(lián)合治療的中位生存期增加到129天，而僅接受放療的小鼠中位生存期為43.5天。研究人員指出，所使用的亞致死劑量的放療本身幾乎沒有任何效果。

圖2 dbcAMP或福斯可林誘導(dǎo)神經(jīng)元標(biāo)記物

Ling He表示：“這些發(fā)現(xiàn)突出了這種雙重療法在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中顯著提高生存率的潛力。”研究人員還驚訝地發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤細(xì)胞可以轉(zhuǎn)變?yōu)轭愃菩∧z質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞，這是一種大腦中的免疫細(xì)胞。通常，這兩種細(xì)胞類型在發(fā)育過程中來自完全不同的起源。小膠質(zhì)細(xì)胞來自中胚層，形成血液和免疫細(xì)胞等；而膠質(zhì)瘤細(xì)胞被認(rèn)為來自外胚層，形成大腦和神經(jīng)細(xì)胞。然而，在腫瘤的獨(dú)特環(huán)境中，這些癌細(xì)胞可以適應(yīng)并在不同類型的細(xì)胞之間“轉(zhuǎn)換身份”。

“我們的最終目標(biāo)是有一天改變膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)。通過靶向膠質(zhì)瘤細(xì)胞的可塑性，并利用放療誘導(dǎo)的多能狀態(tài)，這項(xiàng)研究提供了一種有希望的策略，以擾亂腫瘤進(jìn)展并提高患者生存率。”帕容克博士同時(shí)也是UCLA健康瓊森綜合癌癥中心和UCLA干細(xì)胞研究與再生醫(yī)學(xué)中心的成員。

盡管研究結(jié)果令人鼓舞，但研究人員觀察到一些小鼠最終出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，這強(qiáng)調(diào)了需要優(yōu)化劑量并探索替代劑量策略，以提高腫瘤反應(yīng)的長期持久性。

參考資料

[1] Radiation-induced cellular plasticity primes glioblastoma for forskolin-mediated differentiation