《Nature》在癌細胞中發現令人驚訝的新免疫逃避機制

來源：作者：人氣：-發表時間：2025-02-13 10:23:00【大中小】

摘要：免疫系統在檢測和摧毀癌細胞方面起著關鍵作用。

免疫系統在檢測和摧毀癌細胞方面起著關鍵作用。癌癥免疫療法通過編程免疫細胞來識別和消除癌細胞。然而，許多癌癥可以通過各種機制逃避免疫監視，導致對治療的抵抗。這突顯了需要更好地了解使免疫逃避成為可能的分子過程。

腫瘤微環境（TME）——腫瘤周圍的空間——在癌癥和免疫細胞之間的相互作用中起著關鍵作用。癌細胞可以重塑TME，使其發揮優勢，削弱腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），即攻擊腫瘤的免疫細胞。線粒體，也被稱為“細胞的發電站”，是為各種細胞過程產生能量的小細胞器。它們在癌細胞和TILs的代謝重編程中起著重要作用。然而，線粒體功能障礙的確切機制及其對TME的影響尚不清楚。

圖1 腫瘤微環境中線粒體轉移的免疫逃逸

為了解決這一知識缺口，日本岡山大學的Yosuke Togashi教授領導的研究團隊發現了癌癥免疫逃避中線粒體功能障礙的新見解。與來自岡山大學的Noriaki Nishida和Tomofumi Watanabe，以及來自千葉癌癥中心研究所的Hideki Ikeda、Katsushige Ono和Masayuki Okuno合作，研究小組確定了線粒體轉移是免疫逃避的關鍵機制。這項研究于2025年1月22日在線發表在《Nature》雜志上。

Togashi教授解釋說：“我們已經發現線粒體轉移是免疫逃避的關鍵機制之一。我們的研究為理解腫瘤如何抵抗免疫反應增加了一個新的維度，有可能導致開發更全面、更有針對性的治療不同癌癥的方法。”

線粒體攜帶自己的DNA（mtDNA），編碼對能量產生和轉移至關重要的蛋白質。然而，mtDNA容易受到損傷，mtDNA的突變可以促進腫瘤的生長和轉移。在這項研究中，研究人員檢查了癌癥患者的TILs，發現它們含有與癌細胞相同的mtDNA突變。進一步的分析表明，這些突變與線粒體結構異常和TILs功能障礙有關。

利用熒光標記，研究人員追蹤了癌細胞和T細胞之間的線粒體運動。他們發現線粒體通過稱為隧道納米管的細胞間直接連接以及通過細胞外囊泡轉移。一旦進入T細胞，癌癥衍生的線粒體會逐漸取代原來的T細胞線粒體，導致一種稱為“同質性”的狀態，即細胞中所有的mtDNA拷貝都是相同的。

正常情況下，TILs中受損的線粒體通過一種稱為線粒體自噬的過程被移除。然而，從癌細胞轉移的線粒體似乎抵抗這種降解。研究人員發現，線粒體自噬抑制因子與線粒體共同轉移，阻止了線粒體的分解。結果，TILs出現線粒體功能障礙，導致細胞分裂減少、代謝變化、氧化應激增加和免疫反應受損。在小鼠模型中，這些功能失調的TILs也表現出對免疫檢查點抑制劑（一種免疫療法）的耐藥性。