Cell子刊：相同的突變為何產生不同類型的白血病

來源：作者：人氣：-發表時間：2025-02-27 11:07:00【大中小】

摘要：白血病患者要通過基因分析來鑒定突變并選擇最合適的治療方法

髓系白血病是侵襲性最強的血癌之一，生存率很低。如今，白血病患者要通過基因分析來鑒定突變并選擇最合適的治療方法。然而，即使是帶有相同突變的患者，疾病進展和對治療的應答也可能存在很大差異。

細胞起源的差異也許能夠解釋這些現象，但傳統的檢測方法分辨率低，無法區分克隆上異質的干細胞和祖細胞亞群。

圖1 預先存在的干細胞異質性決定了克隆對白血病驅動突變獲得反應

西班牙巴塞羅那生物醫學研究所（IRB Barcelona）的研究人員近日開發出一種名為STRACK的新方法，能夠追蹤獲得癌癥突變前后的克隆動態和基因表達。

這篇題為“Pre-existing stem cell heterogeneity dictates clonal responses to the acquisition of leukemic driver mutations”的論文于2月25日發表在《Cell Stem Cell》雜志上。

這標志著我們在認識這些癌癥的巨大多樣性方面又向前邁進了一步，并強調了分析突變前細胞“狀態”的重要性。

為了開展這項研究，研究人員開發了STRACK技術（重組酶激活和克隆動力學同步追蹤）。STRACK利用基因條形碼來追蹤每個細胞，并監測其在獲得突變前后的行為。

共同第一作者、巴塞羅那生物醫學研究所的Indranil Singh博士和Daniel Fernández Pérez博士表示：“這種方法使我們首次將每個細胞的初始狀態與后來的癌癥特征聯系起來。”

此外，小鼠模型的使用讓他們能夠在完全生理的環境下研究這一過程，并具有可控的遺傳特征，這加強了研究結果的意義。

圖2 體外造血干細胞擴增培養中的狀態-命運分析

研究人員利用小鼠模型研究了兩種白血病突變（Dnmt3a-R878H和Npm1c），發現它們在不同干細胞狀態下的影響差異很大。

他們鑒定出兩種細胞克隆——一種對炎癥刺激“更強硬”，另一種則更“敏感”。這個早期的特征影響了細胞獲得致癌突變后的疾病發展。

研究人員解釋說：“通過獲得突變，這兩種細胞狀態都可以引起白血病，但具有不同的生物學特性，對治療的應答方式也不同。”

這項研究得出的結論表明，對于白血病來說，僅僅確定基因突變還不足以確定最合適的治療方法。在預測腫瘤類型及其對治療的應答時，細胞的“初始狀態”至關重要，包括它們對反復炎癥或表觀遺傳變化的反應。

這些發現也許適用于其他類型的癌癥，因為不同組織中的細胞也會積累炎癥或其他損傷的“記憶”，從而影響它們的行為。了解這些因素以及突變，將有助于開發更加個性化的治療方法和預防策略，重點是避免容易導致侵襲性疾病發展的習慣。

參考資料

[1] Pre-existing stem cell heterogeneity dictates clonal responses to the acquisition of leukemic driver mutations


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