Nature: 研究揭示阿爾茲海默癥的發(fā)生機(jī)制

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2020-09-04 09:39:00【大中小】

阿爾茨海默氏病是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是大腦中β淀粉樣蛋白團(tuán)塊的聚集。揭示導(dǎo)致這些團(tuán)塊（稱為斑塊）形成的原因以及它們?cè)诩膊∵M(jìn)展中起什么作用，是目前該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，并且對(duì)于制定預(yù)防和治療策略至關(guān)重要。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，β-淀粉樣蛋白具有抗病毒和抗菌特性，這表明針對(duì)感染的免疫反應(yīng)與阿爾茨海默氏病的發(fā)展之間可能存在聯(lián)系。

大腦中β淀粉樣蛋白團(tuán)塊的聚集
圖片來(lái)源：www.pixabay.comm

斯隆·凱特琳研究所（Sloan Kettering Institute）的化學(xué)生物學(xué)家現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了這種聯(lián)系的明確證據(jù)：一種名為IFITM3的蛋白質(zhì)參與對(duì)病原體的免疫反應(yīng)，同時(shí)在斑塊中β淀粉樣蛋白的積累中也起著關(guān)鍵作用。

文章作者，SKI的化學(xué)生物學(xué)家Yueming Li說(shuō)：“我們知道免疫系統(tǒng)在阿爾茨海默氏病中起作用，例如它有助于清除大腦中的β-淀粉樣斑塊。但這是第一個(gè)直接證據(jù)表明免疫反應(yīng)促進(jìn)了β-淀粉樣蛋白斑的產(chǎn)生。”

在9月2日發(fā)表于《nature》雜志上的一篇論文中，作者等人表明，IFITM3改變了γ-分泌酶的酶活性，該酶通常負(fù)責(zé)將前體蛋白切成β-淀粉樣蛋白片段的組成片段。

他們發(fā)現(xiàn)去除IFITM3會(huì)降低γ-分泌酶的活性，從而減少在該疾病的小鼠模型中形成的淀粉樣斑塊的數(shù)量。

神經(jīng)炎癥或腦部炎癥已成為阿爾茨海默氏病研究的重要課題。炎癥標(biāo)記物，例如某些稱為細(xì)胞因子，在阿爾茨海默氏病小鼠模型和患有阿爾茨海默氏病的患者大腦中得到高表達(dá)。該研究首次通過(guò)IFITM3在炎癥和斑塊發(fā)展之間建立直接聯(lián)系。

IFITM3的產(chǎn)生是通過(guò)入侵病毒和細(xì)菌來(lái)響應(yīng)免疫系統(tǒng)的激活而開(kāi)始的。由于最新研究表明IFITM3直接促成斑塊形成，意味著病毒和細(xì)菌感染可能增加阿爾茨海默氏病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)際上，作者等人發(fā)現(xiàn)，人腦樣本中的IFITM3水平與某些病毒感染的水平，γ-分泌酶活性和β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生有關(guān)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，年齡是阿爾茨海默氏癥的第一大危險(xiǎn)因素，炎癥標(biāo)記物和IFITM3的水平均隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。他們還發(fā)現(xiàn)，IFITM3水平在晚期阿爾茨海默氏病患者中相對(duì)較高，這意味著IFITM3可能被用作生物標(biāo)志物，以識(shí)別可能受益于針對(duì)IFITM3的療法的一部分患者。

研究人員的下一個(gè)計(jì)劃是研究IFITM3如何在分子和原子水平上與γ-分泌酶相互作用以及在動(dòng)物模型中它如何參與神經(jīng)炎癥。他們還將探索IFITM3作為該疾病的生物標(biāo)志物，并作為設(shè)計(jì)用于治療該疾病的新藥的潛在靶標(biāo)。

參考資料

Study links inflammation to Alzheimer's disease development

Hur, J., Frost, G.R., Wu, X. et al. The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer's disease. Nature (2020). doi.org/10.1038/s41586-020-2681-2