Nature：揭示卵細(xì)胞選擇最健康的線粒體傳遞給后代的機(jī)制

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2019-05-27 12:35:00【大中小】

發(fā)育中的卵細(xì)胞會(huì)進(jìn)行測(cè)試，選出最健康的線粒體（細(xì)胞中的能量制造工廠），然后傳遞給下一代。一項(xiàng)針對(duì)果蠅的新研究顯示了這種測(cè)試是如何進(jìn)行的。相關(guān)研究結(jié)果于2019年5月15日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Mitochondrial fragmentation drives selective removal of deleterious mtDNA in the germline”。

這項(xiàng)研究關(guān)注于線粒體，即將我們吃的糖、脂肪和蛋白轉(zhuǎn)化為人體中數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞所使用的能量的細(xì)胞器。加拿大多倫多大學(xué)和美國(guó)紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員通過(guò)使用一種直接成像技術(shù)首次觀察到母體生殖細(xì)胞仔細(xì)地選擇哪些線粒體傳遞給它們的后代。

論文共同通訊作者、紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)系主任Ruth Lehmann博士說(shuō)道，“我們的研究結(jié)果證實(shí)了卵細(xì)胞執(zhí)行線粒體選擇的理論。這些研究結(jié)果為開(kāi)發(fā)治療線粒體疾病---包括導(dǎo)致肌肉無(wú)力、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和糖尿病形式的肌肉疾病---的新方法奠定了基礎(chǔ)。”

線粒體是一種特殊的細(xì)胞器，這是因?yàn)樗鼈兙哂凶约旱腄NA，稱(chēng)為線粒體DNA（mtDNA）。與存在于細(xì)胞核中的更大的DNA集合（基因組）不同的是，mtDNA僅通過(guò)母體的卵細(xì)胞進(jìn)行傳遞。

mtDNA也比細(xì)胞核DNA更容易在它的DNA代碼中產(chǎn)生隨機(jī)變化或突變，這些變化或變異隨著人的年齡增長(zhǎng)而增加，不過(guò)，這種情形也會(huì)在生殖細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中發(fā)生，從而導(dǎo)致遺傳性疾病。在美國(guó)兒童中，這些遺傳性疾病的發(fā)病率大約為1/4300。

觀察選擇

Lehmann說(shuō)，這個(gè)領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的一個(gè)問(wèn)題是它無(wú)法區(qū)分“好”的線粒體和壞的線粒體，這就阻礙了旨在理解線粒體如何被分選和遺傳的努力。

出于這個(gè)原因，這項(xiàng)新的研究是在經(jīng)設(shè)計(jì)攜帶著熒光探針標(biāo)記的好（功能性）線粒體和壞（突變型）線粒體的黑腹果蠅中開(kāi)展的，這樣就可便于區(qū)分它們。這種果蠅具有很多與人類(lèi)相同的細(xì)胞特征，包括線粒體選擇，而且隨著時(shí)間的推移，它們成為生物學(xué)原理研究中的一種關(guān)鍵的模式生物。

這些研究人員說(shuō)，為了保護(hù)線粒體的功能，它們彼此連接在一起形成較長(zhǎng)的相互連接的管子，每個(gè)管子含有很多mtDNA分子。在這些線粒體管子中，因遺傳缺陷不能產(chǎn)生在能量產(chǎn)生（比如ATP）中起重要作用的13種蛋白中的任何一種的線粒體仍然能夠通過(guò)“借用”在相同管子中的其他健康DNA拷貝產(chǎn)生的功能性蛋白而存活下來(lái)。

通過(guò)可視化觀察果蠅卵細(xì)胞選擇線粒體的過(guò)程，這些研究人員發(fā)現(xiàn)這一過(guò)程是由蛋白Mitofusin---一種讓線粒體融合的蛋白---水平的精確定時(shí)下降引起的。當(dāng)Mitofusin水平下降時(shí)，可觀察到線粒體分離成片段，從而使得每個(gè)片段平均含有更少的完整線粒體DNA。這迫使每個(gè)線粒體在能量產(chǎn)生方面保持獨(dú)立，而且含有突變型mtDNA的線粒體片段不會(huì)產(chǎn)生ATP。

這些研究人員說(shuō)，基于這種競(jìng)爭(zhēng)，壞的線粒體被消除，而且成熟卵細(xì)胞中的線粒體池能夠更好地支持健康的胚胎。

通過(guò)觀察這些熒光探針，這些研究人員揭示了在果蠅卵母細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中消除壞線粒體的時(shí)間框架。這種新發(fā)現(xiàn)的時(shí)間框架接著揭示了這種分選機(jī)制，這是因?yàn)檫x擇僅發(fā)生在線粒體片段化的發(fā)育階段。這項(xiàng)新的研究進(jìn)一步確定有缺陷的線粒體通過(guò)涉及蛋白Atg1和BNIP3的線粒體自噬加以清除。

這些研究人員說(shuō)，Mitofusin水平下降和線粒體片段化階段不僅是選擇母體生殖細(xì)胞中有缺陷的線粒體所必需的，而且在不會(huì)自然發(fā)生的非生殖細(xì)胞中，它也會(huì)人工誘導(dǎo)的情形下觸發(fā)選擇。這一發(fā)現(xiàn)為已經(jīng)開(kāi)展的正在探究在身體組織中僅通過(guò)阻斷線粒體融合誘導(dǎo)線粒體片段化是否能夠用于治療因隨著年齡的增加而積累的mtDNA變化引起的疾病。

參考資料：
Mitochondrial fragmentation drives selective removal of deleterious mtDNA in the germline, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1213-4.

www.nature.com/articles/s41586-019-1213-4