Immunity：突破！科學(xué)家破譯IL-23十五年未解的秘密！揭示了自身免疫疾病的關(guān)鍵機(jī)理！

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2018-01-22 09:40:00【大中小】

近日，一個(gè)由VIB-UGent炎癥研究中心Savvas Savvides教授領(lǐng)導(dǎo)的國際團(tuán)隊(duì)揭示了包括牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病在內(nèi)的自身免疫疾病和炎癥疾病的關(guān)鍵分子機(jī)制。通過聚焦于免疫調(diào)節(jié)因子IL-2，他們發(fā)現(xiàn)它的促炎活性強(qiáng)烈依賴于其受體IL-23R在結(jié)構(gòu)上激活它。這項(xiàng)研究成果于近日發(fā)表在Immunity上。

【白介素-23（IL-23）、IL-12家族的細(xì)胞因子，在炎癥中起著舉足輕重的作用】
圖片來源：Immunity

過去數(shù)十年間牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及炎性腸道疾病和多發(fā)性硬化等疾病越來越流行，據(jù)估計(jì)全世界有1.25億人受牛皮癬影響，另有1億人受風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的影響，此外盡管炎性腸道疾病跟種族有關(guān)，但是過去未受影響的地區(qū)的發(fā)病率近年來也是一路飆升。而細(xì)胞因子IL-23(一種特殊的免疫調(diào)節(jié)蛋白)在這些疾病中發(fā)揮著重要作用。因此IL-23已經(jīng)成為了治療這些疾病的焦點(diǎn)。

角色逆轉(zhuǎn)：當(dāng)受體激活細(xì)胞因子

盡管15年前就發(fā)現(xiàn)了IL-23，但是它促炎活性背后的結(jié)構(gòu)和分子基礎(chǔ)一直不為人知。Savvids教授及其同事現(xiàn)在至少揭示了IL-23與其受體之一相互作用的方式。一般而言，細(xì)胞因子會激活受體。但是令人驚訝的是，目前的這個(gè)研究表明出現(xiàn)了相反的情況。

Savvids教授說道：“當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)IL-23及其受體都劇烈改變以創(chuàng)造親密的細(xì)胞因子——受體界面時(shí)我們也很驚訝。在這個(gè)界面上，受體使用了IL-23上的一個(gè)熱點(diǎn)位置，從而使得IL-23招募一個(gè)炎前信號必需的共受體。而共受體在IL-23上的結(jié)合位點(diǎn)也是一個(gè)意料之外的發(fā)現(xiàn)。我們現(xiàn)在關(guān)于IL-23介導(dǎo)的炎前復(fù)合物的發(fā)現(xiàn)似乎是這個(gè)領(lǐng)域的一個(gè)新發(fā)現(xiàn)。”

繼續(xù)結(jié)合專業(yè)知識

研究人員依賴于綜合的結(jié)構(gòu)生物學(xué)知識完成了這項(xiàng)研究，他們將在原子水平描述蛋白結(jié)構(gòu)的方法與生物化學(xué)、生物物理、細(xì)胞和體內(nèi)研究的方法結(jié)合在了一起。

Savvids教授說道：“我們這項(xiàng)關(guān)于IL-23的初步研究將成為我們實(shí)驗(yàn)室及其他研究人員的基石。畢竟還有很多問題需要解決，例如IL-23如何與其他可能的共受體結(jié)合？此外，我們的研究將可能促進(jìn)開發(fā)出針對IL-23的新型治療策略。”

文章來源

loch et al. Structural Activation of Pro-inflammatory Human Cytokine IL-23 by Cognate IL-23 Receptor Enables Recruitment of the Shared Receptor IL-12Rβ1, Immunity (2017). DOI: 10.1016/j.immuni.2017.12.008