從酵母到人類的所有有機(jī)體中的DNA編碼著讓它們存活和繁殖所必需的基因。但是這些有益的基因僅占我們的DNA的2%。事實上，三分之二以上的我們的基因組被自私基因占據(jù)著，這些自私基因僅關(guān)注它們自己的復(fù)制。它們分散在植物、真菌和動物的基因組中，能夠從一個基因組位點跳躍到另一個基因組位點。盡管它們在產(chǎn)生基因組多樣性上發(fā)揮著重要的作用，但是它們也能夠?qū)е轮旅酝蛔兓虿辉胁挥?。正如?xì)菌利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)識別和切割入侵它們的DNA的病毒，真核生物已進(jìn)化出多種策略來保護(hù)它們的基因組和沉默這些自私基因。小調(diào)節(jié)RNA調(diào)控著很多這樣的基因組防御機(jī)制，而且也已產(chǎn)生重大的生物技術(shù)創(chuàng)新。

piRNA如何能夠由沉默的基因組區(qū)域產(chǎn)生

維持動物基因組完整性的一種重要的通路是piRNA通路。piRNA通路在生殖細(xì)胞中是有活性的，而且利用被稱作piRNA的小片段RNA互補(bǔ)性地結(jié)合到自私基因的轉(zhuǎn)錄本上，因而利用與piRNA結(jié)合的Argonaut蛋白啟動沉默。奧地利科學(xué)院分子生物技術(shù)研究所（IMBA）的Julius Brennecke實驗室一直在果蠅中利用前沿的下一代測序技術(shù)積極地探究這些基于RNA的自我防御機(jī)制。piRNA的來源位于基因組中含有自私DNA序列的沉默區(qū)域。這種組裝便產(chǎn)生一種進(jìn)化中的“先有雞還是先有蛋”困境：piRNA如何能夠由它們沉默的基因組區(qū)域產(chǎn)生？

在一項新的研究中，Brennecke實驗室不僅解決了這個謎團(tuán)，而且也描述了一種全新的基因表達(dá)機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月23日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“A heterochromatin-dependent transcription machinery drives piRNA expression”。

這種新發(fā)現(xiàn)的通路圍繞著一種被稱作Moonshiner的蛋白。Moonshiner蛋白是一種基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子的同源蛋白，與Rhino蛋白相互作用。Rhino是一種結(jié)合到自私基因的異染色質(zhì)上的蛋白。Rhino蛋白將Moonshiner蛋白招募到這種異染色質(zhì)區(qū)域，隨后Moonshiner蛋白啟動催化轉(zhuǎn)錄的RNA聚合酶II-前起始復(fù)合物（RNA polymerase II pre-initiation complex）組裝。因此，在原本沉默的基因組區(qū)域中的基因表達(dá)是通過一種嵌入在組蛋白標(biāo)記而不是在DNA序列中的不同代碼進(jìn)行激活的。這些發(fā)現(xiàn)表明piRNA轉(zhuǎn)錄違背了經(jīng)典的基因激活規(guī)則，涉及將標(biāo)準(zhǔn)的基因激活與基因沉默組合在一起。

論文第一作者、IMBA博士后研究員Peter Andersen解釋道，“這種在piRNA簇集區(qū)（產(chǎn)生piRNA的地方）中有活性的通路將兩種不同的系統(tǒng)---基因激活和基因沉默---結(jié)合在一起而非常熟練地編輯相關(guān)的基因復(fù)合體。”

因此，這種Moonshiner通路揭示出細(xì)胞如何能夠利用異染色質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。Brennecke說，“細(xì)胞產(chǎn)生繞過常規(guī)通路的策略。這些當(dāng)前的發(fā)現(xiàn)不僅對理解有用的基因和自私基因之間的軍備競賽是至關(guān)重要的，而且它們也促進(jìn)以一種整體的方式理解基因表達(dá)，其中這種軍備競賽影響著而且仍然促進(jìn)進(jìn)化過程。”

Peter Refsing Andersen, Laszlo Tirian, Milica Vunjak et al. A heterochromatin-dependent transcription machinery drives piRNA expression. Nature, Published online 23 August 2017, doi:10.1038/nature23482