Science子刊：環氧水解酶抑制劑可降低神經炎癥，有望治療阿爾茨海默病
神經炎癥與阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）密切相關。越來越多的人已認識到神經炎癥在AD起著關鍵作用。
環氧脂肪酸（epoxy fatty acid, EpFA）是花生四烯酸代謝途徑的衍生物，具有抗炎活性。然而，由于EpFA被可溶性環氧水解酶（soluble epoxide hydrolase, sEH）快速水解，它們的功效受到限制。
在一項新的研究中，來自美國貝勒醫學院的研究人員報道sEH主要在星形膠質細胞中表達，并在AD患者的死后大腦組織和5xFAD β淀粉樣蛋白AD小鼠模型中升高。這種AD小鼠模型大腦中表達的sEH數量與大腦EpFA濃度下降有關。相關研究結果發表在2020年12月9月的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“An epoxide hydrolase inhibitor reduces neuroinflammation in a mouse model of Alzheimer’s disease”。
TPPU及其標準代謝物的合成，
圖片來自Frontiers in Pharmacology, 2019, doi:10.3389/fphar.2019.00464。
通過使用一種特異性的小分子sEH抑制劑，即1-三氟甲氧基苯基-3-(1-丙酰基哌啶-4-基)尿素（1-trifluoromethoxyphenyl-3-(1-propionylpiperidin-4-yl) urea, TPPU），這些作者報道了在體內，TPPU治療保護野生型小鼠免受脂多糖（LPS）誘導的炎癥。這一結果表明阻斷sEH可能會補充EpFA，對抗神經炎癥。
通過飲用水對這種AD小鼠模型長期施用TPPU可恢復EpFA，逆轉小膠質細胞和星形膠質細胞的反應性和免疫通路失調。這與β淀粉樣蛋白病理減少以及兩項行為測試中的突觸完整性和認知功能改善有關。
TPPU治療與這種AD小鼠模型大腦中EpFA濃度的增加相關，從而證實這種小分子sEH抑制劑的大腦穿透性和靶標結合能力。這些發現支持進一步研究TPPU作為治療AD的潛在治療劑。
此外，這項研究鑒定出一種調節神經炎癥的脂質代謝途徑，為進一步開發sEH抑制劑作為AD的潛在治療手段提供了支持。
參考資料：
Anamitra Ghosh et al. An epoxide hydrolase inhibitor reduces neuroinflammation in a mouse model of Alzheimer’s disease. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abb1206.
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