Cell子刊：胰腺癌細胞中引發轉移性疾病的分子開關
摘要：一項新的研究為一種可能的治療提供了關鍵的見解，這種治療可以通過切換分子開關來阻止胰腺癌向其他器官擴散。
到今年年底，美國將有超過62000人被診斷為胰腺癌，其中絕大多數患有一種致命且具有侵略性的亞型，即胰管腺癌(PDA)。PDA影響90%以上的胰腺癌患者，平均5年生存率低于10%。
現在，紐約長老會/哥倫比亞大學歐文醫學中心赫伯特·歐文綜合癌癥中心(HICCC)的研究人員發現了一種蛋白質，其表達水平在PDA細胞中作為原發癌癥生長和轉移性擴散之間的分子切換。這項研究于6月24日在線發表在《分子細胞》雜志上，為一種可能的治療方法提供了關鍵的見解，這種治療方法可以通過切換這種分子開關來阻止疾病向其他器官擴散。
哥倫比亞大學瓦格洛斯醫師和外科醫生學院(VP&S)癌癥遺傳學研究所(ICG)的遺傳學和發展助理教授Iok in Christine Chio博士說:“轉移是許多癌癥類型的致癌性的基礎，這在胰腺癌中尤其突出。”他是HICCC腫瘤生物學和微環境項目的成員，也是這項研究的主要研究員。“了解轉移并開發靶向和防止轉移性擴散的治療方法對改變胰腺癌患者的狀況至關重要。”
這種蛋白質被命名為蛋氨酸亞砜還原酶A (MSRA)，它在轉移性胰腺癌細胞中異常低的表達水平引起了Chio博士和她的同事的注意。為了弄清其目的，他們使用基因組編輯技術CRISPR-Cas9從PDA細胞中刪除了MSRA的代碼，這大大增加了它們轉移的可能性。
最終，他們意識到MSRA的高水平表達使生長中的細胞成為原發腫瘤的一部分，而MSRA的低水平表達似乎推動細胞轉移。換句話說，MSRA表達水平似乎像一個分子開關一樣運作。
接下來，研究人員研究了胰腺類器官，這是一個可以模擬其體外生物活性的腫瘤的3D表征，以分析切換是如何實現的。Chio博士之前在冷泉港實驗室做博士后研究員時開發了胰腺癌的類器官模型系統。應用化學蛋白質組學(一種使用化學探針來識別蛋白質氧化變化的技術)，發現MSRA控制了參與糖代謝的某些靶蛋白的氧化，這是癌細胞增殖和遷移所需的過程。
她說:“具體地說，我們發現丙酮酸激酶M2 (PKM2)是葡萄糖代謝途徑中的一種關鍵酶，在轉移性癌細胞中表現出氧化標記，而不是原發腫瘤細胞。”“簡單地說，可以把PKM2想象成十字路口的紅綠燈。PKM2上的氧化標記就像綠光一樣允許癌細胞擴散和轉移，這對胰腺癌患者來說是致命的結果。”
蛋氨酸亞砜還原酶A (MSRA)表達水平似乎像一個分子開關一樣運作
一旦有了氧化標記，PKM2酶就會被激活，改變葡萄糖代謝，使腫瘤細胞能夠移動到遠處的器官部位。
作為下一步，Chio博士和她的同事們正在測試MSRA表達的恢復是否會抑制胰腺癌細胞向身體其他部位的擴散。他們的基因實驗表明，這種方法是可行的，現在正在探索使用“分子膠”系統，可以恢復他們的類器官和小鼠模型中的MSRA表達。
Chio醫生說:“被診斷為胰腺癌的患者通常會接受新輔助治療，然后是手術切除，然后是輔助治療。”“原則上，在患者接受手術切除時恢復MSRA表達應能阻止腫瘤擴散和復發。”
參考資料：
[1] Methionine oxidation activates pyruvate kinase M2 to promote pancreatic cancer metastasis
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