Cell：體內(nèi)唾液酸化作用可將有害抗體變?yōu)橛幸婵寡卓贵w

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2018-01-08 11:09:00【大中小】

來(lái)自美國(guó)麻省總醫(yī)院（MGH）和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員已經(jīng)找到一種方法，能將體內(nèi)有害的自身抗體（autoantibody）直接轉(zhuǎn)變成抗炎抗體（anti-inflammatory antibody），初步測(cè)試顯示，這種技術(shù)在自身抗體誘導(dǎo)性疾病小鼠模型中成功減輕了炎癥。這項(xiàng)技術(shù)由MGH風(fēng)濕病、過敏癥及免疫學(xué)部免疫學(xué)和炎癥性疾病中心Robert Anthony博士實(shí)驗(yàn)室開發(fā)，涉及利用酶將半乳糖和唾液酸連接到有害免疫球蛋白G（IgG）的尾部，觸發(fā)抗炎活性。

Anthony博士表示，通過特異性修飾連接至抗體的糖分子，我們能夠?qū)?dǎo)致自身免疫性疾病的抗體轉(zhuǎn)化為抗炎抗體。盡管還需要做更多的工作，但我們希望這種抗炎抗體轉(zhuǎn)化方法能夠?yàn)轭净甲陨砻庖咝约膊『脱装Y性疾病的患者產(chǎn)生有益的影響。

這項(xiàng)研究已于近日發(fā)表于頂級(jí)期刊《細(xì)胞》（Cell），文章題名為：Engineered Sialylation of Pathogenic Antibodies In Vivo Attenuates Autoimmune Disease（唾液酸化的致病性抗體在體內(nèi)減輕自身免疫性疾病疾病病情）

【自身抗體直接轉(zhuǎn)變成抗炎抗體】

作者解釋稱，IgG抗體作為連接適應(yīng)性免疫系統(tǒng)和先天免疫系統(tǒng)通路之間的橋梁，在免疫系統(tǒng)中扮演著一個(gè)關(guān)鍵角色，對(duì)于清除病原微生物必不可少。然而，機(jī)體內(nèi)也會(huì)產(chǎn)生有害的IgG抗體，從而引發(fā)自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。IgG抗體也已被用于治療用途。例如，由來(lái)源于健康供體的抗體制備而成的低劑量多克隆靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）可輸注給缺乏某些抗體的患者，而高劑量IVIG在臨床上應(yīng)用于治療炎癥和自身免疫性疾病已經(jīng)超過40年。

之前的研究表明，高劑量IVIG的抗炎活性是由IgG的可結(jié)晶片段區(qū)域（即Fc區(qū)，是IgG抗體分子Y型結(jié)構(gòu)的尾巴部分）糖鏈的糖分子所決定，而且這種活性特別需要糖鏈的唾液酸化作用。糖鏈（Glycan）通常通過修飾蛋白分子的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制被連接于抗體分子上，但近期研究表明，糖鏈也能在細(xì)胞外進(jìn)行修飾。這一發(fā)現(xiàn)為Anthony博士的團(tuán)隊(duì)提供了一個(gè)工程化轉(zhuǎn)移酶的出發(fā)點(diǎn)，可能能夠通過修飾Fc糖鏈將炎癥性抗體轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡仔钥贵w。

將唾液酸連接到Fc糖鏈需要另一種糖，即半乳糖。因此，Anthony博士的團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造了2種酶，B4Fc和ST6Fc，這2種酶能分別介導(dǎo)半乳糖和唾液酸的連接。當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，這2種酶在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎小鼠模型種觸發(fā)了抗炎作用，同時(shí)在狼瘡性腎炎小鼠模型中減輕了腎損傷。文章作者表示，當(dāng)這2種酶以預(yù)防性或治療性方式使用時(shí)，明顯減輕了小鼠體內(nèi)的自身免疫性炎癥。

進(jìn)一步的分析表明，這些酶只在炎癥部位影響自身抗體，因此沒有脫靶效應(yīng)（off-target effects）。該團(tuán)隊(duì)的研究還表明，血小板激活是抗炎作用所必需的，正是激活的血小板提供了唾液酸和半乳糖。該團(tuán)隊(duì)稱，將這2種酶聯(lián)合應(yīng)用，似乎并不影響血液循環(huán)系統(tǒng)中的IgG或血液循環(huán)系統(tǒng)中的其他糖蛋白的唾液酸化作用，這可能是由于血小板只在炎癥部位釋放半乳糖和唾液酸底物。

與現(xiàn)有的IVIG治療相比，由Anthony團(tuán)隊(duì)所開發(fā)的這種新技術(shù)能夠更有效地治療炎癥和自身免疫性疾病。此外，現(xiàn)有的高劑量IVIG治療成本高昂、耗時(shí)、供貨短缺，而該團(tuán)隊(duì)的這種技術(shù)在比高劑量IVIG低400倍的劑量下仍有效，并且可通過操作機(jī)體內(nèi)的酶，消除長(zhǎng)期輸注IVIG的需求。

調(diào)節(jié)IgG唾液酸化作用的能力也可能被用來(lái)幫助提高疫苗的免疫效果，也可幫助臨床醫(yī)生控制IgG治療。作者表示，這些研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了體內(nèi)糖工程化的治療潛力。這種體內(nèi)唾液酸化作用的潛力不僅僅局限于自身免疫性疾病和炎癥性疾病。事實(shí)上，這種方法還可應(yīng)用于目前由高劑量IVIG治療的各種疾病。體內(nèi)唾液酸化作用是一種新穎有力的方法，能通過將內(nèi)源性抗體進(jìn)行糖基工程化，將其轉(zhuǎn)化為抗炎介質(zhì)，來(lái)有效減輕有害的自身抗體所接到的炎癥作用。

文章來(lái)源

Technique Converts Harmful Autoantibodies into Anti-Inflammatory Antibodies In Vivo