自閉癥相關(guān)基因集中在小膠質(zhì)細(xì)胞和多巴胺上

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2023-05-15 16:35:00【大中小】

摘要：越來越多的證據(jù)表明，不同功能的基因在大腦發(fā)育中扮演著相似的角色，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證明了這一點(diǎn)。

一項(xiàng)新的研究表明，與自閉癥密切相關(guān)的10個(gè)基因中的任何一個(gè)發(fā)生突變，都會(huì)通過涉及多巴胺神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞增殖的途徑，對(duì)斑馬魚的大腦大小、活動(dòng)和行為產(chǎn)生幾種趨同效應(yīng)。

這些突變都不會(huì)導(dǎo)致相同的變化。但研究表明，它們對(duì)大腦大小的不同影響主要發(fā)生在前腦和小腦，它們對(duì)活動(dòng)的影響主要來自丘腦和多巴胺神經(jīng)元。根據(jù)它們?nèi)绾斡绊懓唏R魚的睡眠和感覺處理行為，所有10個(gè)基因都分為三組。

耶魯大學(xué)兒童研究中心副教授、首席研究員 Ellen Hoffman說:“我們能夠識(shí)別出自閉癥基因的亞組，這些亞組具有共同的行為特征。我們希望在未來的研究中，利用這些亞群，利用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法確定潛在的藥理靶點(diǎn)。”

Hoffman和她的同事使用基因編輯工具將破壞性突變引入自閉癥相關(guān)基因，這些基因已知具有多種功能:CHD8、CUL3、KDM5B、POGZ和TBR1調(diào)節(jié)基因表達(dá);CNTNAP2、SCN1LAB(斑馬魚版本的SCN1A和SCN2A)和GRIN2B促進(jìn)神經(jīng)元之間的通信;DYRK1A和KATNAL2參與細(xì)胞結(jié)構(gòu)成分，包括微管和細(xì)胞骨架。

研究小組通過分析7500多只斑馬魚幼魚，在一系列測(cè)試中發(fā)現(xiàn)了這些收斂點(diǎn):他們對(duì)每只斑馬魚的大腦結(jié)構(gòu)和體積進(jìn)行了成像，對(duì)一種名為磷酸化ERK的蛋白質(zhì)進(jìn)行了染色，作為大腦活動(dòng)的代表，并使用自動(dòng)運(yùn)動(dòng)跟蹤攝像機(jī)監(jiān)控幼魚的睡眠-覺醒周期，觀察它對(duì)突然的光線或黑暗暴露的反應(yīng)。研究結(jié)果發(fā)表在3月份的《Cell Reports》上。

圖1 在五種具有自閉癥相關(guān)基因變異的斑馬魚模型中，前腦的大小增加（紫色）或減少（紅色）。

加州大學(xué)舊金山分校精神病學(xué)和行為科學(xué)助理教授Helen Willsey沒有參與這項(xiàng)新研究，她說:“這項(xiàng)工作的方法正是我們現(xiàn)在需要的。我們開始了解這些看似不同的基因在大腦發(fā)育過程中實(shí)際上是如何做類似的事情的，然后能夠利用這一點(diǎn)來找出如何逆轉(zhuǎn)它。”

Hoffman的團(tuán)隊(duì)對(duì)DYRK1A和SCN1LAB模型進(jìn)行了更深入的研究，因?yàn)檫@兩種模型在所有的分析中顯示出最大的變化。

RNA測(cè)序顯示，這兩種模型都顯著下調(diào)了與神經(jīng)發(fā)生和多巴胺信號(hào)相關(guān)的基因。他們的前腦中多巴胺神經(jīng)元的數(shù)量也有所減少。

圖2 在96孔板中檢測(cè)了數(shù)千只斑馬魚幼魚

這些魚還顯示出小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)基因的上調(diào)，整個(gè)大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量也增加了。增加的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)可以促進(jìn)突觸修剪，并可能解釋在兩種模型中看到的腦容量減少。

內(nèi)布拉斯加州奧馬哈市克賴頓大學(xué)藥理學(xué)和神經(jīng)科學(xué)助理教授Holly Stessman沒有參與這項(xiàng)研究，他說，這種趨同表明，可能存在一些以前不知道相關(guān)的自閉癥亞型的共同藥物靶點(diǎn)。“獲取個(gè)體基因并進(jìn)入兔子洞將是我們現(xiàn)在將該領(lǐng)域向前推進(jìn)一大步的方式。”

位于馬薩諸塞州波士頓的東北大學(xué)(Northeastern University)理學(xué)院院長(zhǎng)Hazel Sive說，這項(xiàng)研究是徹底的、高質(zhì)量的，但它也反映了自閉癥遺傳學(xué)領(lǐng)域所使用的方法的一些局限性。例如，在這項(xiàng)研究中，所有的動(dòng)物都有兩個(gè)無功能的基因副本，但具有相同變體的人往往只有一個(gè)，另一個(gè)保持完整。

Hoffman和她的同事們現(xiàn)在正在篩選具有相似行為特征的亞群體的藥物，看看是否有任何分子可以解決多種遺傳模型。他們還對(duì)活魚的大腦進(jìn)行成像，以觀察多巴胺回路的發(fā)育，并研究導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞整體增加的機(jī)制。

參考資料：

[1] Autism-related genes converge on microglia and dopamine in zebrafish