從狡猾的H7N9病毒，再認(rèn)識(shí)我們自己的糖復(fù)合物
北京2月11日?qǐng)?bào)告一例輸入性H7N9流感病例，給春節(jié)期間堅(jiān)守崗位的醫(yī)務(wù)人員又增添了一層壓力。
這個(gè)病死率高達(dá)30%到50%的致命的病毒，這個(gè)春節(jié)在浙江，安徽，江蘇的流行，推測(cè)是首先起于該病毒在我國(guó)禽類的最近一次流行，然后攜帶H7N9禽流感病毒的禽類及其糞便，羽毛等，通過(guò)呼吸道傳染或者接觸傳染等方式傳播給人類。人和人之間的直接傳染，目前還沒(méi)有臨床數(shù)據(jù)支持，雖然我國(guó)科學(xué)家陳化蘭等報(bào)道，在實(shí)驗(yàn)室條件下，用類似人傳染的雪貂動(dòng)物模型，存在人和人個(gè)體之間直接傳播的可能。
H7N9病毒寄生于禽類和人類，依靠病毒血凝素蛋白（HA）和禽類呼吸道上皮細(xì)胞表達(dá)的配體的結(jié)合。病毒血凝素蛋白（HA）的配體，不是蛋白結(jié)構(gòu)，而是一類特殊的生物大分子，糖復(fù)合物。
糖復(fù)合物是單糖分子由糖苷鍵結(jié)合形成的大分子。人類在發(fā)明輸血技術(shù)中發(fā)現(xiàn)的血型ABO抗原系統(tǒng)，就是糖復(fù)合物，抗原結(jié)構(gòu)和蛋白沒(méi)有任何關(guān)系。小兒和老年人注射的肺炎鏈球菌疫苗，細(xì)菌抗原的結(jié)構(gòu)也是糖復(fù)合物。這一類大分子的結(jié)構(gòu)的高度復(fù)雜性，使得這一領(lǐng)域的研究和數(shù)據(jù)極其稀缺。只到1990年左右，ABO血型抗原的精確結(jié)構(gòu)才被美國(guó)科學(xué)家Steven Levery和Sen-itiroh Hakomori解析，這已經(jīng)距ABO血型抗體發(fā)現(xiàn)后近一個(gè)世紀(jì)了。
病毒血凝素蛋白（HA）的配體，經(jīng)過(guò)最新的糖復(fù)合物芯片技術(shù)的研究，發(fā)現(xiàn)是末端的唾液酸結(jié)構(gòu)。H7N9 作為禽流感病毒，在禽類互相傳播時(shí)，優(yōu)先結(jié)合的是禽類呼吸道上皮細(xì)胞表達(dá)的alpha 2，3連接的唾液酸。然而，人類呼吸道上皮表達(dá)的并不是alpha 2，3連接的唾液酸，而是alpha 2，6連接的唾液酸，那么這個(gè)狡猾的病毒是怎樣侵襲人體的呢？
我國(guó)科學(xué)家高福（中科院微生物所），Ian Wilson (Scripps 研究所， 上海科技大學(xué)) 等團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)（1，2），侵犯人類的 H7N9病毒，其血凝素蛋白發(fā)生了病毒基因突變，導(dǎo)致了血凝素蛋白和我們?nèi)梭w的alpha 2，6 連接的唾液酸發(fā)生了結(jié)合！
但是糖復(fù)合物芯片技術(shù)使用的糖復(fù)合物，是一個(gè)簡(jiǎn)化的糖鏈末端結(jié)構(gòu)的版本，alpha 2，6 連接的唾液酸到底是連接在什么樣的糖復(fù)合物大分子上，目前還是一個(gè)謎。這就得從我們?nèi)梭w的各類糖復(fù)合物開(kāi)始搜索。
人體的主要糖復(fù)合物，有N－糖鏈，O－糖鏈，蛋白聚糖，糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白，鞘糖脂等，尋找H7N9 病毒血凝素蛋白的配體，需要象偵探一樣逐個(gè)排查。
人體的主要糖復(fù)合物
N-糖鏈，是連接在糖蛋白的天冬酰胺（Aspragine， 英文簡(jiǎn)寫(xiě) N）上的糖鏈。N－糖鏈在人體90%的膜蛋白和分泌蛋白都有表達(dá)，最近發(fā)現(xiàn)抗體的N－糖鏈對(duì)其生物活性和藥理活性起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。催化 N－糖鏈末端alpha 2，6唾液酸合成的酶是ST Gal I。但是西奈山醫(yī)學(xué)院的Peter Palese發(fā)現(xiàn)，感染人類的流感病毒在ST Gal I的基因敲除小鼠可以正常復(fù)制（3），這個(gè)數(shù)據(jù)不支持N-糖鏈上的alpha 2，6唾液酸是人類流感病毒血凝素（包括 H7N9）的唯一配體，但是也不排除N－糖鏈?zhǔn)呛衋lpha 2，6 唾液酸的血凝素配體之一。
O-糖鏈，是指連接在糖蛋白的絲氨酸 （Serine）或者蘇氨酸 （Threonine）上的糖鏈。炎癥反應(yīng)時(shí)，白細(xì)胞就是通過(guò) PSGL-1 糖蛋白的O-糖鏈，結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的凝集素L-Selectin， 進(jìn)行白細(xì)胞在炎癥組織的粘附和激活的。肺呼吸道上皮細(xì)胞的MUC1，MUC4等糖蛋白高度表達(dá)O-糖鏈，末端有alpha 2，6 唾液酸，所以這也是一個(gè)H7N9病毒血凝素蛋白結(jié)合的嫌疑對(duì)象。
蛋白聚糖，是一類特殊的糖蛋白，由一條或多條糖胺聚糖和一個(gè)核心蛋白共價(jià)鏈接而成。一個(gè)造成極其惡劣的國(guó)際影響的關(guān)于蛋白聚糖的案例，是不法商販在豬腸來(lái)源的藥用肝素的原材料中摻加魚(yú)類來(lái)源的硫酸軟骨素，導(dǎo)致美國(guó)數(shù)百名病人產(chǎn)生對(duì)魚(yú)類硫酸軟骨素的抗體，發(fā)生過(guò)敏性休克而死亡的事件。蛋白聚糖除了硫酸基團(tuán)，也含有alpha 2，6唾液酸，也是H7N9 病毒血凝素蛋白結(jié)合的嫌疑對(duì)象。
糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白，是和磷脂酰肌醇(glycosylphophatidylionositol，GPI)共價(jià)相連而被錨定在質(zhì)膜的外側(cè)的蛋白。這一類蛋白可以有高度的N-糖鏈修飾和O-糖鏈修飾，糖鏈部分可以包含alpha 2，6唾液酸。
鞘糖脂又稱糖神經(jīng)胺醇脂，由非脂的糖基部分與神經(jīng)鞘氨醇相連構(gòu)成。糖基部分可以包含alpha 2，6唾液酸。
排查下來(lái)，各種主要糖復(fù)合物的末端alpha 2，6唾液酸，都有結(jié)合H7N9病毒血凝素蛋白的嫌疑。那么這個(gè)狡猾的病毒，到底是結(jié)合了什么樣的糖復(fù)合物結(jié)構(gòu)呢？糖復(fù)合物配體的親和力往往偏低，需要多價(jià)的配體形成簇狀結(jié)構(gòu)和血凝素結(jié)合，那么多價(jià)的簇狀結(jié)構(gòu)是怎樣合成的？H7N9病毒血凝素蛋白和我們體內(nèi)alpha 2，6 唾液酸的結(jié)合，能否通過(guò)化學(xué)合成的類似結(jié)構(gòu)來(lái)阻斷？這些問(wèn)題將在我們對(duì)自己的糖復(fù)合物有更精確的認(rèn)識(shí)后得到回答。
參考文獻(xiàn)
1.Yi Shi, Wei Zhang, Fei Wang, et al. Structures and Receptor Binding of Hemagglutinins from Human-Infecting H7N9 Influenza Viruses.Science.2013 Oct 11;342(6155):243-7
2.Rui Xu， Robert P. de Vries， Xueyong Zhu， et al. Preferential Recognition of Avian-Like Receptors in Human Influenza A H7N9 Viruses. Science. 2013 Dec 6；342(6163)：1230-5.
3.Glaser L， Conenello G， Paulson J， Palese P. Effective replication of human influenza viruses in mice lacking a major alpha2，6 sialyltransferase. Virus Res. 2007 Jun；126(1-2)：9-18.
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